Фармакологія й фармація

Трамадола гідрохлорид (Tramadol) транс-({+})-2- [(Диметиламино)мітив]-1-(3 -метоксифенил)циклогексанол (у вигляді гідрохлориду). Являє собою білий кристалічний порошок, без заходу, гіркий на смак, добре розчинний у воді й этаноле.

Фармакологічна дія - активує опиатные рецептори (мю-, дельта- і каппа-) на пре- і постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системи, у головному мозку й ЖКТ; сприяє відкриттю калієвих і кальцієвих каналів, викликає гіперполяризацію мембран і гальмує проведення нервового імпульсу. Сповільнює руйнування катехоламинов і стабілізує їхній зміст у ЦНС. Анальгезирующий ефект обумовлений зниженням активності ноцицептивной і збільшенням - антиноцицептивной систем організму.

Перші публікації по застосуванню трамадола в клініці ставляться до початку 80 -х років ХХ століття, тобто його медичне застосування має вже 20 -літню історію.

Агонисты опиоидных m(мю) -рецепторів включають речовини й препарати різної анальгетической потужності, у тому числі традиційні сильні опиоидные анальгетики - морфін, фентанил, пиритрамид, а також менш сильні - промедол, просидол, трамадол, кодеїн. Цій групі опиоидов властиві такі побічні властивості, пов’язані з депресією стовбурних структур і центрів довгастого мозку, як седация (рідше ейфорія), загальна слабість, гноблення кашлевого рефлексу, у більших дозах - гноблення подиху (брадипноэ, апноэ) і кровообігу (гипотензия, брадикардія). Поряд із цими гальмуючими впливами опиоидные агонисты мають активирующим дію на блювотні центри з можливим розвитком нудоти й блювоти, а також на гладку мускулатуру порожніх органів, результатом чого можуть бути порушення моторики останніх (запори, затримка сили й жовчі, тенденція до бронхоспазму). Всі ці серйозні побічні ефекти найбільш виражені в самих потужних опиоидных анальгетиків (фентанил, морфін) і рідше проявляються в препаратів з меншим анальгетическим потенціалом [16].

Всі опиоидные агонисты, крім трамадола, мають специфічну здатність викликати залежність - фізичну й психічну, тому вони включені Міжнародною Конвенцією про наркотики в розряд наркотичних засобів, що перебувають під контролем [47], і на них поширюються особливі правила призначення, виписки, обліку, зберігання, транспортування, звітності, певні відповідними наказами Мінздраву РФ [4].

Трамадол (Трамал) - це опиоидный агонист, що коштує особняком серед всіх представників опиоидов цього класу, насамперед тому, що на відміну від них він не належить до наркотичних засобів. Трамадол прилічений до сильнодіючих засобів і виписується на рецептурному бланку для сильнодіючих речовин [4,17,2]. Це підтверджено великим клінічним досвідом його використання в усьому світі й спеціальних наукових дослідженнях його наркотичного потенціалу [31,40,42].

Механізм анальгетического дії трамадола не повністю ідентичний механізму дії інших опиоидных агонистов. На відміну від них трамадол має подвійний механізм дії [33].

За рахунок слабких опиоидных і середніх неопиоидных ефектів трамадол ставиться до анальгетиків середньої сили. Незвичайність подвійного механізму дії трамадола пояснюється тим, що частина його молекул активує протибольові m-опиоидные рецептори.

При цьому спорідненість трамадола до цих рецепторів в 6 тисяч разів слабкіше, ніж у морфіну, тому наркогенный потенціал цього препарату мінімальний. Друга частина молекул трамадола одночасно активує неопиоидные протибольові системи - ингибирует зворотне захоплення серотонина або норадреналина в нервових синапсах. За рахунок активації неопиоидных норадренергической і серотонинергической систем трамадол гнітить передачу болючих імпульсів на спинальном рівні. Ефект від кожного механізму дії досить слабкий, але в цілому відбувається не просто суммация, а багаторазове посилення загального знеболюючої дії. Саме синергизм двох механізмів дії трамадола обумовлює його високу ефективність. Низька аффинность трамадола до опиатным рецепторів пояснює той факт, що в рекомендуються дозах, що, трамадол не викликає гноблення подиху й кровообігу, порушення моторики шлунково-кишкового тракту (засікши) і сечових шляхів, при тривалому застосуванні не приводить до розвитку лікарської залежності.

Експериментальні й клінічні дослідження показали, що здатність викликати психічну й фізичну залежність у трамадола практично відсутній. У практиці європейських клініцистів, які застосовують цей препарат з кінця 70 -х років XX століття, зловживання трамадолом зустрічалося дуже рідко. Так, за перший 14 -літній період його застосування число повідомлень про зловживання трамадолом (при перерахуванні на мільйон виписаних умовних доз) склало 0,23, що в 40 і 30 разів нижче, ніж при застосуванні дигидрокодеина й кодеїну фосфату в еквівалентних дозах. У зв’язку із цим трамадол не внесений у Конвенцію про наркотики, що перебувають під міжнародним контролем, і не підлягає спеціальному обліку, як наркотичний анальгетик. Всі форми препарату входять в «Список сильнодіючих препаратів» ПККН і виписуються на рецептурній формі 148/в.

Результати, отримані за 3 роки дослідження препарату після його виведення на ринок у США (Cicero et al., 1999), свідчать про те, що ступінь розвитку лікарської залежності була низкою. У період знайомства лікарів із препаратом протягом перших 18 місяців частота розвитку залежності була найбільш високої й досягала максимуму - близько 2 випадків на 100000 пацієнтів, що одержували препарат, однак у наступні 2 роки спостерігалося достовірне зниження частоти розвитку залежності (р=0,011), досягаючи показника менш 1 случаючи на 100000 пацієнтів в останні 18 місяців. Переважна кількість випадків розвитку лікарської залежності (97%) було виявлено серед осіб, які в анамнезі мали лікарську залежність на інші речовини. Аналізуючи досвід застосування Трамала в США, можна визначити таке протипоказання до його призначення, як лікарська залежність в анамнезі. З особливою обережністю варто призначати препарат у групах ризику по лікарській залежності, лікування повинне проводитися протягом короткого часу під постійним лікарським контролем.

Анальгетическая активність становить 0,05-0,09 активності морфіну (по деяких джерелах - в 5 разів нижче, ніж у морфіну, і в 2 рази вище активності кодеїну); по ефективності 50 мг трамадола еквівалентні 1000 мг метамизола [21,19]. Таким чином, область застосування Трамала - біль помірної інтенсивності.

Найважливішим критерієм безпеки будь-якого опиоида є мала виразність його центральної депресивної дії на подих і кровообіг. У численних дослідженнях не встановлено значимого гноблення подиху в післяопераційних пацієнтів під впливом трамадола в діапазоні терапевтичних доз від 0,5 до 2 мг на 1 кг маси тіла навіть при внутрішньовенному болюсном введенні, тоді як морфін у терапевтичній дозі 0,14 мг/кг статистично вірогідно й значно знижує частоту подиху й підвищує напруга З2 у видихуваному повітрі [33]. У рекомендуються дозах, що, препарат не викликає депресії подиху, але не можна виключити, що вона можлива при перевищенні цих доз. Гнітючої дії на кровообіг трамадол не робить. Навпроти, при внутрішньовенному введенні 0,75-1,5 мг/кг він може підвищувати систолическое й диастолическое артеріальний тиск на 10-15 мм рт.ст. і трохи збільшувати частоту серцевих скорочень зі швидким поверненням до вихідних значень, що пояснюється симпатомиметическим компонентом його дії. Не відзначено впливів препарату на рівень гистамина в крові й на психічні функції [33].

Биотрансформация здійснюється в печінці шляхом деметилирования й кон’югації з утворенням 11 метаболітів (1 з них - активний). Экскретируется переважно бруньками (90%) і кишечником (близько 10%). При порушенні функцій печінки й бруньок (Cl креатинина менш 80 мол/хв) уповільнюється елімінація.

Час напівжиття при оральном або внутрішньовенному введенні становить 5-6 год, воно може збільшуватися в пацієнтів з порушеною функцією печінки, бруньок. [37].

Трамал - четвертий найбільше часто призначуваний анальгетик у світі - використовується для лікування як онкологічної, так і неонкологічного болю в 70 країнах миру (мал. 1).

Рис. 1. Застосування Трамала в щоденній практиці (по Л.П. Ананьевой, 2003 [3])

Трамадол має вигідні фармакокинетические характеристики. Абсолютна його доступність при внутрім’язовому введенні наближається до 100%, при ректальному - 78%, при оральном - 68% (з наступним підвищенням при продовженні терапії). Ці показники значно вище, ніж у морфіну й петидина. Пікова концентрація препарату в плазмі при прийманні per os досягається через 1,6-2 ч.

Зв’язок з білками плазми - 20%. Препарат проникає через гематоэнцефалический бар’єр і інші гистогематические бар’єри.

Протипоказаннями до застосування трамадола є:

- підвищена чутливість до трамадолу гідрохлориду або опиатам;

- гостре отруєння алкоголем, снотворними, анальгетическими або психотропними препаратами (тобто засобами, що діють на нервову систему);

- одночасне застосування інгібіторів МАО й двотижневий період після їхнього скасування;

- вагітність і період лактації (застосування можливо однократно тільки за життєвими показниками);

- синдром скасування наркотиків;

- дитячий вік до 14 років.

Описані побічні ефекти трамадола включають: запаморочення, головний біль, нудоту, блювоту, запор. Рідко відзначається вплив на серцево-судинну систему (тахікардія, гипотензия й ортостатический колапс).

Можливі ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, болю в животі, почуття переповненості шлунка), шкірні реакції (прурит, сип, уртикарии).

У дуже рідких випадках розвиваються моторна слабість, зміна апетиту, затуманення зору, порушення при сечовипусканні. Украй рідко спостерігаються різні побічні ефекти з боку психічної сфери, які індивідуально варіюють по інтенсивності й проявам (залежно від характеру пацієнта й тривалості терапії). Це містить у собі зміна настрою (часте поліпшення, рідше - дисфория), зміна активності (часте придушення, рідко - підвищення) і порушення сприйняття (поведінкові реакції, порушення відчуттів). Дуже мала ймовірність виникнення алергійних реакцій (бронхоспазм, ангионевротический набряк) і анафилактических проявів.

Дуже рідко розвиваються эпилептиформные судороги. Вони можливі в основному послу призначення високих доз трамадола, або при одночасному прийомі препаратів, які можуть знижувати судорожний потенціал (тобто антидепресантів або антипсихотических засобів). Підвищення артеріального тиску й брадикардія проявляються в дуже рідких випадках.

Не виключається можливість погіршення астматичного стану. Іноді відзначається придушення подиху, як правило, у випадку значного перевищення рекомендованих доз або при комбінуванні з іншими центральними депресантами.

Украй рідко при тривалому прийомі високих доз трамадола може розвиватися залежність і реакції скасування: ажитація, збудженість, нервозність, безсоння, гіперкінези, тремор і шлунково-кишкові порушення. У ряді випадків відзначається підвищення рівнів печіночних ферментів при прийманні трамадола.

Симптоми передозування: грудки; епілептичні судороги; міоз; блювота; серцево-судинний колапс; падіння артеріального тиску; тахікардія; звуження або розширення зіниць; утруднення подиху (аж до зупинки).

Трамадол є агонистом опиатов. У зв’язку із цим опиатоподобные ефекти можуть бути купейні за допомогою антагоністів морфіну (наприклад, налоксон). Судороги, що з’являються при токсичних дозуваннях, можуть бути усунуті за допомогою препаратів із групи бензодиазепинов (диазепам).

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Трамадол не повинен призначатися пацієнтам, що приймають інгібітори МАО або приймав ці препарати менш чим за 14 днів.

При терапії препаратом разом з іншими лікарськими засобами, які також впливають на центральну нервову систему (наприклад, транквілізатори або снотворні засоби), а також при прийманні алкоголю побічні ефекти, характерні для трамадола, можуть бути більше виражені.

Одночасний або попередній прийом карбамазепина (індуктора ферментів) може знижувати анальгетический ефект або укорочувати період дії трамадола.

Комбінування трамадола з анальгетиками групи агонистов/антагоністів (бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) не рекомендується, тому що анальгетический ефект чистого агониста теоретично може знижуватися.

Трамадол може индуцировать судороги й збільшувати судорожний потенціал у селективних інгібіторів захоплення серотонина, трициклических антидепресантів, антипсихотических препаратів і інших засобів, що знижують судорожний поріг.

Дозування підбирається індивідуально з урахуванням інтенсивності хворій. Максимальна добова доза всіх форм препарату не повинна перевищувати 400 мг. Окрема зручність представляє наявність великої кількості лікарських форм (табл. 1).

Інтервал між дозами - 4-6 годин. При порушенні функції бруньок або печінки необхідно індивідуально підібрати дозу.

Показано, що в літніх пацієнтів у віці до 75 років фармакокінетика трамадола не міняється в порівнянні з молодим віком. У хворих старше 75 років концентрація трамадола в крові підвищується на 17% [41], так що для старих хворих рекомендується не перевищувати добову дозу в 300 мг [46].

Звичайно використовують трамадол у дозах 100-200 мг на 70 кг маси тіла, що забезпечує створення в крові анальгетической концентрації - 100 нг/мол і більше (Lintz W. еt al., 1986). На тлі прийому препарату відзначають стабільність параметрів кровообігу.

Клінічне застосування трамадола гідрохлориду

Препарат застосовується в клініці вже більше 20 років. За цей час уточнені показання до його застосування, його анальгетические властивості й побічні, оптимальні способи й методи застосування. Трамадол знайшов своє місце в ревматології, онкології, травматології, хірургії, неврології, кардіології й т.д.

Ревматологія

Болючі синдроми, пов’язані з поразкою опорно-рухового апарата - дуже часта причина обігу пацієнтів до лікаря [28].

В основі більшості ревматичних хвороб лежить хронічне імунне запалення, що носить системний, прогресуючий, самопідтримуючий характер. Для ревматичних хвороб характерні періоди загострень і стабілізації стану. При цьому біль може носити характер гострого нападу (подагра, артрит при ревматичній лихоманці), але найчастіше має хронічний характер і вимагає безперервної багатомісячної або багаторічної терапії [3; 26]. Неадекватно леченная гострий і хронічний біль є основною проблемою, що погіршує якість життя в цієї категорії хворих.

Найбільше часто зі знеболюючою метою призначаються парацетамол і нестероидные протизапальні препарати (НПВП). Причому чим менше успіх такої терапії, тим більше високі добові дози призначаються хворим. Те, що лікування неселективними («класичними») НПВП, такими як диклофенак, пироксикам, ибупрофен і ін., сполучено з розвитком побічних явищ із боку шлунково-кишкового тракту, гепатобилиарной системи, серцево-судинної системи, бруньок, особливо в людей похилого віку, в останні роки добре освітлено в літературі [48]. Показані дозозависимое збільшення частоти ускладнень НПВП і гірша їх переносимость в осіб, що страждають захворюваннями суглобів (Wolfe F et al., 2000). Крім того, при застосуванні НПВП відзначається небажана взаємодія з рядом препаратів (антикоагулянти, антиепілептичні, антигипертензивные засобу, диуретики), часто використовувані в лікуванні супутньої патології. В останні роки отримані дані про різке зростання ризику розвитку поразки слизуватої шлунково-кишкового тракту (язвообразование) при використанні ацетаминофена в добових дозах, що перевищують 2 г, і при сполученні прийому таких доз ацетаминофена із НПВП [35].

У випадках запального генеза хворій у суглобах або периартикулярных тканинах призначення НПВП виправдане, а вибір препарату багато в чому залежить від факторів ризику розвитку ускладнень із боку шлунково-кишкового тракту або серцево-судинної системи. При відсутності ж ознак запалення в суглобах на перший план виходить терапія анальгетическими засобами. Переважно мають потребу в цих препаратах дві більші групи хворих - пацієнти з остеоартрозом («механічний» тип хворій у суглобах) і пацієнти із синдромом фибромиалгии.

Вивчення трамадола гідрохлориду було проведено при різних ревматичних захворюваннях [3, 26].

Остеоартроз може розвиватися на тлі эндокринопатий, генетичних дефектів або як результат запальних захворювань суглобів. Трамадол купирует сильний і помірний біль при лікуванні остеоартроза великих суглобів у такому ж ступені, як диклофенак або мелоксикам, не роблячи при цьому побічних дій, властивих НПВП. Schnitzer із соавт. [45] показали, що препарат ефективний відносно болючого синдрому, крім того, сочетанное застосування трамадола з напроксеном дозволило знизити дозу останнього. Трамадол застосовується при остеоартрозе в дозах від 50 до 200 мг у добу. Порівняно часті побічні реакції при застосуванні препарату (нудота, запаморочення, запори й сонливість) можна істотно зменшити при титруванні дози (протягом 3 -х днів, збільшуючи дозу по 25 мг) (Л.И. Алексєєва, 2002) [1].

Болю в нижній частині спини можуть мати різний генез, у тому числі: серонегативные спондилоартропатии, ревматоидный артрит, гиперостоз Форестье, хвороба Шеейрмана-Мау, остеохондроз, хребетний (поперековий) стеноз, охроноз, туберкульоз хребта (хвороба Потта), пухлини, синдром фибромиалгии. Трамадол виявився високо ефективним при болях у нижній частині спини, вірогідно зменшуючи болючий синдром при ревматоидном і інших артритах, а також деяких системних захворюваннях сполучної тканини. Великий інтерес представляє можливість комбінування трамадола й НПВП при лікуванні болю в нижній частині спини (Шостак Н.А. 2002, Чичасова Н.В., 2003). При цій комбінації включаються три антиноцицептивных механізми, а зменшення дози НПВП знижує частоту розвитку гастропатий.

Синдром фибромиалгии (СФ) - одне з найбільш частих ревматологических захворювань, що характеризується дифузійними болями, стомлюваністю кістякової мускулатури й зниженням рівня болючого порога при пальпації в характерних місцях, позначуваних як «хворобливі крапки». СФ може протікати як изолированно, так і розвиватися на тлі інших ревматичних хвороб, збільшуючи страждання пацієнта. Фармакотерапія синдрому фибромиалгии спрямована в першу чергу на купирование болю.

Поряд з анальгетиками периферичної дії (НПВП) і допоміжними анальгетическими засобами (антидепресанти, нейролептики, миорелаксанты), застосовується анальгетик центральної дії трамадол [27].

Застосування трамадола при синдромі фибромиалгии показало його ефективність більш ніж в 60% хворих (Чичасова Н.В., 1998). При цьому зменшення болю більшість хворих СФ відзначають через 3-5 доби після початку прийому трамадола в добовій дозі 100 мг. До місяця безперервної терапії вірогідно знижуються не тільки рівні болю й скутості, але й поліпшується сон, психологічний стан хворих, збільшується працездатність. При відсутності клінічного ефекту від прийому препарату в дозі 100 мг у добу дозу трамадола збільшують по 50 мг 1 раз в 1-2 небуд. до 200-300 мг у добу, що дозволяє домогтися ефекту в ряду хворих. Тривала терапія (4-6 мес.) приводить до зменшення виразності вегетативних і функціональних розладів, відновленню нормального рівня болючого порога в області хворобливих крапок (в 15-20% хворих). Після скасування трамадола клінічний ефект у більшості випадків зберігається 1-6 мес.

Найбільш частими побічними ефектами трамадола (Чичасова Н.В., 1994) при фибромиалгии є запаморочення, сонливість, які розвиваються, як правило, у перші дні прийому. Іноді на початку терапії може виникнути нудота, що є минущим явищем і якщо буде потреба може бути купейна призначенням метоклопрамида. Для зменшення частоти небажаних реакцій доцільно починати лікування з 50-100 мг/сут, з подальшим поступовим збільшенням дози при необхідності по 50 мг 1 раз в 2-4 тижні до 150-250 мг/сут. Перевищення дози більше 300 мг/сут. недоцільно, тому що не дає виразного збільшення ефекту й гірше переноситься хворими. Трамал може застосовуватися протягом тривалого часу (6 місяців) без розвитку толерантності, фізичної, психічної залежності, синдрому скасування.

Особливий інтерес викликають результати успішного сочетанного застосування трамадола й НПВП у ревматології. Таке сполучення дозволяє не тільки досягти адекватного анальгетического ефекту з мінімальними побічними реакціями, але й зменшити дози НПВП. Додавання трамадола добре допомагає при неефективності периферичних анальгетиків. При ревматоидном артриті додаткова терапія трамадолом при недостатньому знеболюючому ефекті НПВП вірогідно зменшує показники болючого синдрому й зменшує функціональну недостатність. Важливо, що трамадол можна комбінувати з ацетаминофеном, традиційними НПВП і специфічними інгібіторами ЦОГ-2. Препарат не має побічних дій, характерних для НПВП і може застосовуватися пацієнтам з лікарської гастропатией, при виразковій хворобі шлунка, а також печіночною, серцевою й нирковою недостатністю.

Трамадол ставиться до досить безпечних препаратів, тому що його анальгетические дози не приводять до порушення життєво важливих функцій. Приблизно в половині випадків трамадол не дає ніяких побічних ефектів. У той же час побічні властивості різного ступеня виразності - седация, запаморочення, нудота й блювота, зниження апетиту, сухість у роті, запор - нерідко спонукують пацієнтів припинити лікування. За даними різних авторів, що застосовували трамадол у ревматології [1,27,28], скасування відбувається в 10-25% випадків. Основною причиною служить розвиток запаморочення. У більшості випадків побічні дії трамадола поступово зникають протягом перших днів терапії. Повільне, протягом 2-3 днів, збільшення дози (титрування дози) на початку терапії допомагає уникнути неприємних наслідків при прийманні цього препарату.

Наявні в літературі дані дозволяють визнати трамадол досить зручним анальгетиком для корекції різноманітних проявів гострого й хронічного болю помірної й сильної інтенсивності не тільки в онкології, але й у ревматології.

Останнім часом трамадола гідрохлорид визнаний альтернативою при лікуванні м’язово-кістякових болів, особливо в пацієнтів з болями помірної й сильної інтенсивності, яким не допомагають або які мають протипоказання до призначення ацетаминофена, НПВП або слабких опиоидов. Американським коледжем ревматологів у вересні 2000 р. були дані нові рекомендації з лікування остеоартроза колінних і тазостегнових суглобів, згідно яким, зокрема, ацетоминофен і НПВП призначають при слабких і помірних болях, а трамадол може бути рекомендований при помірних і сильних болях. Добові дози Трамала 100-150 мг/сут дають гарний анальгетический ефект при «механічному типі» хворій, є безпечними у відношенні ЖКТ, рідко викликають реакції з боку ЦНС (звичайно вони виникають, як наслідок індивідуальної нестерпності препарату в перші дні прийому) [32].

Анальгетическая терапія трамадолом може бути корисної в пацієнтів із середнім або сильним болем, коли проведена антиревматична терапія робить недостатній анальгетический ефект, зокрема:

- при загостренні болючого синдрому на тлі прийому НПВП, коли збільшення дози останніх небажано (гастропатии, виразкова хвороба шлунка або 12 -перстной кишки);

- у хворих, що одержують глюкокортикостероиды, тому що застосування трамадола не збільшує ризик розвитку серйозних шлунково-кишкових розладів;

- при ускладненнях специфічного лікування - переломи костей на тлі остеопороза, при розвитку асептичних некрозів костей;

- при посиленні хворій на тлі розвитку системних проявів - поліневропатії, васкулитов і ін. судинних розладів, що супроводжуються «ішемічної» болем;

- при приєднанні супутніх захворювань (herpes zoster);

- при нестерпності НПВП;

- хворим, яким НПВП протипоказані;

- при тимчасовій необхідності підсилити анальгетическую терапію, наприклад, при підборі або скасуванні базисної терапії.

Таким чином, головний принцип застосування трамадола гідрохлориду в ревматології - підключення його як додаткового засобу з метою підвищення ефективності знеболювання й безпеки проведеної противоревматической терапії.

Неврологія

Однієї з найбільш складних неврологічних проблем залишається невропатичний біль. Найбільше що часто зустрічаються видами невропатичного болю є діабетична поліневропатія, постгерпетическая невралгія, комплексний регионарный болючий синдром і центральна постинсультная біль [15].

Лікування синдрому невропатичного болю має на увазі вплив на этиологические фактори, що є причиною захворювання, що супроводжується розвитком болю й лікування властиво болючого синдрому. Для купирования болючого синдрому застосовують місцеві анальгетики; адьювантные засоби й анальгетики із групи опиатов.

Проблема призначення опиатов при невропатичних болях дотепер залишається досить дискусійної. У частини пацієнтів з невропатичним болем застосування опиатов може забезпечити оптимальне співвідношення між анальгетической активністю й побічними ефектами терапії. Приміром, опиаты в ряді випадків можуть бути переважніше й м’якше переноситися літніми пацієнтами, чим багато інші адьювантные анальгетиків, такі як трициклические антидепресанти й багато хто антиконвульсанты. Однак у цей час опиаты не можуть уважатися препаратами вибору при лікуванні невропатичних болів. Трамадол - єдиний препарат із цієї групи який рекомендується при багатьох хронічних болючих синдромах [36].

Трамадол з успіхом застосовується також для лікування головного болю напруги [43].

Онкологія

Біль - одне з найстрашніших страждань, що переслідують онкологічного хворого. Близько 3,5 млн. хворих щодня страждають від болів різної інтенсивності в Російській Федерації число їх становить більше 300000 чоловік [5].

За різним даними, близько 40% хворих із проміжними стадіями процесу й 60-87% з генералізацією захворювання випробовують болі в діапазоні від помірних до сильних.

Останні тижні й місяці життя хворі з IV стадією проводять у стані крайнього дискомфорту, тому при наявності мінімально сприятливого прогнозу необхідно забезпечувати цієї категорії хворих максимально задовільні умови життя [12].

Біль по своїй природі може бути класифікована, як гостра або хронічна. Тривалість гострого болю становить менше 3 мес., хронічної - більше 3 мес., що обумовлює розходження в підході до хворого й терапевтичної тактики.

Фармакотерапію наростаючого хронічного болючого синдрому починають із ненаркотичних анальгетиків і переходять, при необхідності, спочатку до слабких, а потім до сильних опиатам за схемою, рекомендованої Комітетом експертів ВІЗ в 1988 р.:

—і —і —і —і —і —і —і —і —і —і —і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-

Схема лікування болю (ВІЗ)

Біль слабка/помірна - ненаркотичні анальгетики.

Біль середньої інтенсивності - слабкі опиоиды.

Інтенсивний біль - сильні опиоиды.

Болісний біль - инвазивные методи знеболювання

—і —і —і —і —і —і —і —і —і —і —і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-і-

Відомо, що використання 3 -х східчасті схеми ВІЗ дозволяє досягти задовільного знеболювання в 90% пацієнтів (Enting R.H. et al., 2001).

Для досягнення адекватного знеболювання з використанням оптимальних доз препаратів слід дотримуватися ряду основних принципів лікування хронічного болю в инкурабельных онкологічних хворих [5, 22]:

- дозу анальгетика підбирати індивідуально залежно від інтенсивності й характеру болючого синдрому, домагаючись усунення або значного полегшення болю;

- призначати анальгетики строго «по годинниках», а не «на вимогу», уводячи чергову дозу препарату до припинення дії попередньої для попередження появи болю;

- анальгетики застосовувати «по висхідної», тобто від максимальної дози слабодействующего опиата до мінімальної дози сильнодіючого;

- краще застосування препаратів усередину, використання під’язичних і защічних таблеток, краплі, свіч, пластиру (фентанил);

- побічні ефекти анальгетиків необхідно попереджати й у випадках їхнього виникнення проводити адекватне лікування.

Трамадол досить часто [19] застосовується для лікування як гострого (післяопераційного - п/о БС), так і хронічного (ХБС) болючого синдрому в онкологічних хворих.

Трамал доцільно призначати при неускладненому помірному ХБС соматичного (поразка пухлиною або її метастазами костей кістяка, м’яких тканин, м’язів, шкіри, зовнішніх лімфатичних вузлів) або вісцерального (поразка внутрішніх органів і/або оболонок - плеври, очеревини, внутрішніх лімфатичних вузлів) типу. Через цю фазу ХБС проходять всі инкурабельные онкологічні хворі, і тривалість ХБС помірної інтенсивності коливається в широких межах, що обумовлено індивідуальними темпами росту пухлини (Н.А. Осипова, 2003).

Трамадол додають до терапії НПВП, коли вона стає недостатньо ефективною. Наявність різних лікарських форм дає можливість обрати оптимальну з них для конкретного пацієнта. У більшості випадків застосовні звичні оральные форми (капсули, таблетки ретард), а при відсутності такої можливості (пацієнти з дисфагией при раку стравоходу, шлунка) може бути використаний інший неинвазивный спосіб введення - ректальний. У вигляді ін’єкції трамадол при тривалому лікуванні ХБС звичайно не використовується в силу инвазивности.

Підбор оптимальної дози препарату починається з мінімальної разової дози 50 мг (1 капсула) з метою оцінки як анальгетического дії, так і переносимости препарату. При гарній аналгезії й переносимости зберігають цю разову дозу, що вводиться 3-4 рази в добу (з урахуванням тривалості аналгезії). При недостатності знеболювання через 40-60 хв. варто прийняти другу аналогічну дозу й оцінити її дія. Якщо через 1 годину буде досягнуте достатнє знеболювання, то терапію здійснюють разовими дозами 100 мг до 4 разів у добу (капсули або свічі), але більш доцільно рекомендувати хворому тривалий прийом таблеток ретард 150-200 мг 2 рази в добу, що значно зручніше (перша доза ранком після сну, друга - увечері перед сном). Додаткові неопиоидные анальгетики призначають за власною схемою.

Клінічне дослідження трамадола в онкологічних хворих із ХБС [20,21,22] показало, що при вихідному помірному болі препарат завжди викликає її усунення.

Комбінація трамадола з ненаркотичними анальгетиками може бути ефективна протягом більш-менш тривалого періоду залежно від плину онкологічного процесу. Така терапія (поки вона ефективна) більше доступна для пацієнтів, чим лікування наркотиками, з огляду на ще що не сформувалася систему повноцінного забезпечення наркотичними анальгетиками онкологічних хворих у нашій країні [20,22].

Лікування трамадолом звичайно добре переноситься пацієнтами. При досягненні аналгезії поліпшується якість життя - нічний сон, настрій, фізична активність.

За різним даними [6,14,22], побічні ефекти трамадола в онкологічних хворих спостерігаються приблизно в половині випадків і проявляються найчастіше минущою сонливістю, рідше - нудотою (дуже рідко блювотою), сухістю в роті. Запори, що ускладнюють терапію кодеїном або морфіном, не характерні, як і затримка сили. Можливо минуще запаморочення. Сонливість і нудота, що проявляються на початку лікування, як правило, припиняються протягом 1-2 тижнів і в більшості випадків не вимагають корекції. При наявності подібних симптомів хворим рекомендують прилягти після прийому Трамала на 30-40 мінут. При завзятій нудоті показане призначення противорвотного засобу (метоклопрамид по 10-20 мг 3-4 рази в добу з поступовим припиненням у міру стихання нудоти).

Післяопераційний біль

Серед інших гострих болючих синдромів (суглобних, корінцевих, ішемічних, спастических і ін.) післяопераційний болючий синдром займає особливе місце, оскільки пов’язаний з гострим ушкодженням тканин і органів пацієнта різного ступеня виразності, що супроводжується порушенням їхніх функцій.

Більшу частину оперативних втручань у різних областях хірургії становлять операції середньої травматичности. Це такі широко розповсюджені операції, як холецистэктомия, аппендэктомия, грыжесечение, радикальна мастэктомия, тиреоидэктомия, трансвагинальная ампутація шийки матки, деякі судинні втручання й ін. У порівнянні з радикальними внутріпорожнинними ці операції менш травматичны, але можуть супроводжуватися значним післяопераційним болючим синдромом.

Нестероидные протизапальні препарати (кетопрофен, кеторолак) дозволяють домогтися безболючого комфорту у великої кількості хворих [9], однак їхньої дії не завжди досить і до схеми терапії потрібне підключення опиоида. Однак традиційні опиоиды (морфін, промедол і ін.) для пацієнтів після таких операцій мало підходять, оскільки їхнє застосування, особливо в ранній період після загальної анестезії, небезпечно розвитком центральної депресії подиху й вимагає спостереження за хворим в умовах відділення реанімації. Тим часом по своєму стані хворі після таких операцій не мають потреби в госпіталізації у відділення реанімації, але їм потрібно гарне й безпечне знеболювання. Крім того, деякі хворі, перенесшие оперативні втручання з меншою інвазією, наприклад із приводу варикозної хвороби нижніх кінцівок, не можуть одержувати НПВП через індивідуальну нестерпність, або внаслідок патології ЖКТ [10]. НПВП можуть викликати гастропатию, виразка слизуватої шлунка, гипокоагуляцию (за рахунок зниження агрегації тромбоцитів), алергійні реакції.

У цих випадках застосування трамадола дозволяє вирішити проблему післяопераційного знеболювання, не піддаючи хворих зайвому ризику (табл. 2).

Основна тенденція клінічних досліджень останнього років в області післяопераційного знеболювання - використання принципу мультимодальности захисту від болю з акцентом на профілактичну (до нанесення травми й появи болю) захист.

Найбільш сприятливі результати при сполученні трамадола з анальгетиками периферичної дії з ряду НПВП або метамизола. Кращим є використання одного із НПВП відповідно до концепції аналгезії, що попереджає, тобто із введенням першої дози перед початком операції й із продовженням терапії цим препаратом після операції в сполученні із трамадолом [23,8,10].

Післяопераційне знеболювання підтримується плановим застосуванням одного із НПВП у добовій дозі, що рекомендується, у сполученні із трамадолом, при цьому досягається гарна аналгезія при активному стані оперованих хворих без серйозних побічних симптомів, властивих морфіну й промедолу (сонливість, млявість, гиповентиляция легенів). Методика післяопераційного знеболювання на основі трамадола в сполученні з одним з анальгетиків периферичної дії ефективна, безпечна, дозволяє проводити знеболювання пацієнта в загальній палаті, без спеціального інтенсивного спостереження.

З побічних ефектів трамадола при застосуванні його для післяопераційного знеболювання можуть зустрічатися нудота, запаморочення, сухість у роті, однак ці реакції на є тривалими й, як правило, не вимагають скасування препарату [25,7].

Загальним принципом післяопераційного знеболювання варто вважати застосування комплексного підходу (використання анальгетических засобів, що діють на всі рівні розвитку болючої реакції). Завдяки взаємному синергизму або потенцированию при цьому можна досягти максимальної ефективності аналгезії без шкоди безпеки, без використання вищих доз анальгетиків, при яких максимально проявляються побічні ефекти. Багатокомпонентний безперервний захист пацієнта від болю дозволяє зменшити ризик розвитку післяопераційних ускладнень, забезпечує стабільність гомеостазу хворого.

Насамперед при складанні плану післяопераційної аналгезії варто дотримуватися ряду загальних принципів:

- терапія повинна бути этиопатогенетической (при спастической природі болю досить призначити спазмолитик, а не анальгетик);

- призначений засіб повинне бути адекватно інтенсивності болю й бути безпечним для пацієнта, не викликати виражених побічних явищ (депресії подиху, зниження ПЕКЛО, розлади ритму);

- тривалість застосування наркотичних засобів і їхніх доз повинні визначатися індивідуально залежно від типу, причин і характеру болючого синдрому;

- монотерапия наркотиками не повинна застосовуватися; наркотичний анальгетик з метою збільшення ефективності повинен сполучатися з ненаркотичними засобами й адъювантными симптоматичними засобами різних асортиментів [24]. Нижче наведений зразковий графік фармакотерапії післяопераційного болю (табл 3.)

Крім застосування трамадола як анальгетик, з 1989 р. він використовується для купирования м’язового тремору в найближчому постнаркозном і післяопераційному періодах (Лебедєва Р.Н., 1989).

Комбіновані препарати

У силу того, що сполучення прийому опиоидных анальгетиків з анальгетиками периферичної дії (ацетаминофеном, кеторолаком, диклофенаком) показало свою більшу ефективність; дозволяючи зменшити дози кожного із препаратів, що вводяться, створюються й застосовуються комбіновані препарати, що включають речовини з різними механізмами дії.

Ці комбіновані ліки мають переваги протизапального й знеболюючого препаратів, сполучення яких приводить до взаємного посилення їхнього фармакологічного ефекту. Порівняно недавно за рубежем була апробована комбінація ацетаминафена із трамадолом - залдиар (Zaldiar) [44], що вигідно сполучить особливості їхньої фармакокінетики.

Одна таблетка Залдиара містить 37,5 мг трамадола й 325 мг ацетаминофена. У результаті використання цієї комбінації знеболюючий ефект розвивається менш чим через 20 хв і триває більше 5 годин [38].

Було проведено четырехнедельное многоцентровое порівняльне дослідження застосування комбінацій трамадол/ацетаминофен (Залдиар) і кодеїн/ацетаминофен у пацієнтів із хронічним болем у спині й болем, обумовленої остеоартрозом. Залдиар продемонстрував більше сприятливий профіль переносимости в порівнянні з комбінацією кодеїн/ацетаминофен (рідше спостерігалися такі побічні ефекти, як запори й сонливість) [39].

До найпоширенішим (і 5%) побічним явищам при застосуванні Залдиара ставляться нудота, запаморочення, сонливість, блювота.

Позначка-Аналіз семи рандомизированных подвійних сліпих, плацебо - контрольованих досліджень, у ході яких 1763 пацієнта з помірними або сильними післяопераційними болями одержували трамадол у сполученні з ацетаминофеном, показав більше високу ефективність комбінації в порівнянні із застосуванням окремих компонентів [34].

23 -місячне відкрите дослідження (Alwine L.H., 2000) показало відсутність обумовлених дією простагландинов побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту й бруньок, відсутність впливу на агрегацію тромбоцитів і низький ступінь лікарських взаємодій. Толерантність не розвивається навіть при тривалому застосуванні Залдиара.

Висновок

Трамадол (Трамал) займає особливе місце серед всіх опиоидных анальгетиків, що визначається своєрідністю механізму центральної дії й клінічної фармакології. Він відрізняється від традиційних наркотичних анальгетиків морфинового ряду менш вираженим анальгетическим дією, але одновременно й менш вираженими побічними властивостями. В анальгетических дозах він позбавлений головних небезпечних властивостей морфіну і його аналогів - депресивної дії на вітальні функції й здатності викликати опиоидную залежність. Тому він більше безпечний, чим інші опиоиды й прилічений не до наркотичних, а до сильнодіючих засобів. Трамадол має переваги й перед традиційним опиоидом аналогічної анальгетической потенції - кодеїном, що належить до ряду наркотиків і не мають стільки різноманітних неинвазивных і ін’єкційної форми.

Всі ці особливості трамадола дозволяють успішно й широко використовувати його для лікування гострих і хронічних болючих синдромів помірної інтенсивності в різних областях медицини, включаючи хірургію, онкологію, неврологію й ревматологію, де його роль особливо велика.

Будучи сильнодіючим засобом з опиоидной активністю, препарат вимагає відповідального відношення з боку лікаря при лікуванні неонкологічного болю. У той же час розглянутий препарат розширює арсенал засобів знеболювання в лікуванні помірних післяопераційних болів, помірних і сильних хронічних болючих синдромів при хворобах кістково-м’язової системи. Застосовуваний за строгими показниками, він може зменшити страждання хворого й забезпечити поліпшення якості життя.