Фармакологія й фармація

В останні роки одне із провідних місць у хіміотерапії бактеріальних інфекцій зайняли препарати групи фторхинолонов завдяки їх широкому антимікробному спектру, гарним фармакокинетическим властивостям і відносно низкою токсичності. У процесі вивчення фторхинолонов були виявлені деякі особливості їх фармакокинетического взаємодії із препаратами інших груп, виразність яких у ряді випадків може відбитися на результатах лікування.

Найбільш виражені зміни у фармакокінетиці препаратів при спільному застосуванні відзначені на етапі їхнього усмоктування при прийманні усередину й на етапі метаболізму в печінці.

Взаємодія фторхинолонов з катіонами металів

На етапі усмоктування фторхинолонов зі шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) найбільше детально вивчена їх фармакокинетическое взаємодія з лікарськими засобами, що містять катіони металів (K.M. Deppermann, H. Lode, F. Sorgel, M. Kinzig і ін.).

У результаті численних досліджень було встановлено, що ЛС, що містять катіони металів, знижують усмоктування фторхинолонов. Це в першу чергу стосується антацидных препаратів, що містять катіони алюмінію й магнію. У ряді робіт було показано, що при застосуванні антацидного препарату маалокс, до складу якого входять катіони алюмінію й магнію, відбувається істотне зниження усмоктування всіх фторхинолонов (табл. 1). При цьому фармакокинетические параметри фторхинолонов, що характеризують їхнє усмоктування (швидкість і повноту усмоктування), істотно змінюються: величини З макс. і AUC знижуються до 25-75% і більше.

Аналогічний вплив на фармакокінетику фторхинолонов роблять сукральфат - цитопротекторный препарат, що містить погано абсорбируемый комплекс гідроокису алюмінію й сульфатированной сахарози (табл. 1), а також гель гідроокису алюмінію: максимальні концентрації в крові левофлоксацина, ломефлоксацина, флероксацина, спарфлоксацина, эноксацина, норфлоксацина, ципрофлоксацина знижуються відповідно на 67, 60, 55, 25, 23, 78, >90 і 85, а показник AUC - на 45, 48, 22, 17, 35, 84, >90% і вище. При застосуванні гідроокису алюмінію спостерігалося збільшення часу досягнення максимальних концентрацій фторхинолонов у крові й зниження їх экскреции із сечею.

Відзначено також вплив інших катіонів металів (залізо, цинк, вісмут) на усмоктування зі шлунково-кишкового тракту ряду фторхинолонов.

Дослідження показали, що препарати, що містять катіони металів, порушують усмоктування фторхинолонов при їхньому одночасному прийомі або в інтервалі до 2 час. до або після прийому фторхинолонов. У зв’язку із цим рекомендується интервал, що, між прийомом препаратів (фторхинолонов і катионсодержащих ліків) не менш 2 година.

Основним механізмом взаємодії фторхинолонов з катіонами металів є утворення між ними нерозчинних хелатных комплексів, у результаті чого усмоктування фторхинолонов із ЖКТ знижується.

Взаємодія фторхинолонов з метилксантинами

Іншим важливим органом, де відзначена виражене фармакокинетическое взаємодія фторхинолонов з різними ЛС, є печінка, у якій здійснюється биотрансформация інгібіторів Днк-гиразы системою микросомальных энзимов цитохрома Р 450.

Взаємодія фторхинолонов з теофиллином. Численні дослідження показали, що вплив різних фторхинолонов на фармакокінетику теофиллина неоднозначно, при цьому найбільш вираженою дією володіє эноксацин. Після 5-денного застосування эноксацина по 400 мг 2 рази в добу спостерігалося збільшення площі під фармакокинетической кривій (AUC) теофиллина в здорових людей, а також стаціонарних мінімальних і максимальних концентрацій теофиллина в плазмі. Після 7-денного застосування эноксацина в тій же дозі максимальні стаціонарні концентрації теофиллина в плазмі збільшувалися на 73%, а мінімальні - в 5 разів; показники AUC і періоду напівелімінації (Т1/2) теофиллина збільшилися в 3 рази, загальний кліренс знижувався на 44-71%, а экскреция із сечею незмінного теофиллина підвищилася.

Эноксацин викликав істотні зміни у фармакокінетиці метаболітів теофиллина: величина AUC 3-метилксантина, 1-метилурата й 1, 3-диметилурата знижувалася; спостерігалося виражене зниження мінімальних стаціонарних концентрацій метаболітів теофиллина в плазмі, зменшення їх экскреции із сечею й зниження ниркового кліренсу.

Після скасування эноксацина протягом 3 днів спостерігалося збільшення концентрації метаболітів теофиллина до вихідного або більше високого рівня при одночасному зниженні концентрації теофиллина в крові.

Менш виражений вплив на фармакокінетику теофиллина робив ципрофлоксацин: однократний прийом 500 мг або 5-денне застосування фторхинолона в низьких дозах (по 200 мг 3 рази в добу або по 250 мг 2 рази в добу) не змінювали фармакокинетические параметри теофиллина. Застосування ципрофлоксацина в більше високих дозах ( 7-денний прийом по 500 мг 2 рази в добу) викликало зниження кліренсу теофиллина і його метаболітів - 1-метилурата, 3-метилксантина, 1, 3-диметилурата. Відзначено вплив на фармакокінетику теофиллина деяких інших фторхинолонов - пефлоксацина, тосуфлоксацина (табл. 2); поряд із цим більшість інших фторхинолонов, включаючи нові (левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин і ін.), не робили істотного впливу на фармакокинетические параметри теофиллина.

Таким чином, по дії на фармакокінетику теофиллина фторхинолоны можна розділити на 3 групи: 1-я група - препарати з вираженим впливом на фармакокінетику теофиллина й з високим ризиком розвитку побічних ефектів (эноксацин); 2-я група - препарати, що викликають помірне підвищення змісту теофиллина в плазмі (ципрофлоксацин, тосуфлоксацин, пефлоксацин); 3-я група - препарати, не взаємодіючі з теофиллином (перераховані в табл. 2). У зв’язку із цим у хворих, що одержують теофиллин, необхідно емпіричне зниження його дози при одночасному призначенні эноксацина.

З огляду на дані про зниження кліренсу теофиллина при спільному його застосуванні з эноксацином, з метою зниження ризику прояву токсичної дії теофиллина були проведені дослідження з коректування його дозування. При призначенні эноксацина кліренс теофиллина, прийнятого по 200 мг 2 рази в день, знизився на 50%; після зниження дози теофиллина в 2 рази його фармакокинетические параметри в процесі призначення эноксацина були такими ж, як перед застосуванням фторхинолона. Відразу після скасування эноксацина доза теофиллина була збільшена в 2 рази, що супроводжувалося підвищенням його концентрацій у плазмі на 35%, які вернулися до вихідного рівня (до призначення эноксацина) протягом 24-48 година. (Koup et al., 1990).

Треба мониторировать концентрації теофиллина в крові при його одночасному призначенні з эноксацином і препаратами 2-й групи.

При вивченні можливої дії теофиллина на фармакокінетику фторхинолонов не виявленоі його впливи на фармакокинетические параметри эноксацина, ципрофлоксацина, пефлоксацина й офлоксацина.

Взаємодія фторхинолонов з кофеїном. Як і в дослідженнях з теофиллином, найбільш виражений вплив на фармакокінетику кофеїну робить эноксацин. Показано, що після 5-денного прийому эноксацина по 400 мг 2 рази в добу спостерігається збільшення показників З макс. кофеїну в крові в 2 рази й Т1/2 - в 4,8 рази, а також зниження загального кліренсу - в 5 разів; эноксацин впливав на фармакокинетические параметри метаболіту кофеїну - параксантина.

Трохи менш вираженим впливом на фармакокінетику кофеїну володіли ципрофлоксацин і пефлоксацин, а дія інших фторхинолонов було несуттєвим.

Відзначене дозозависимое дія эноксацина й ципрофлоксацина на фармакокінетику кофеїну (табл. 3).

При комбінованому застосуванні деяких фторхинолонов (у першу чергу - эноксацина) з теофиллином у результаті їх фармакокинетического взаємодії можуть спостерігатися токсичні ефекти, пов’язані з підвищенням концентрацій теофиллина в крові, що перевищують мінімальні токсичні, у результаті придушення метаболізму, викликаного фторхинолонами. Поряд з нудотою й блювотою зустрічалися випадки запаморочення, тремору й навіть судорог, галюцинацій, суправентрикулярной тахікардії, фибрилляции передсердь і ін. Літні хворі були більше чутливі до токсичної дії теофиллина при його одночасному застосуванні із ципрофлоксацином.
При одночасному застосуванні эноксацина або ципрофлоксацина з кофеїном відзначене збільшення числа шлунково-кишкових розладів і симптомів з боку ЦНС.
При призначенні фторхинолонов, які роблять найбільш виражений ефект на метаболізм метилксантинов, бажано мониторирование концентрацій теофиллина й кофеїну в крові з метою запобігання їхнього передозування й, як наслідок, прояви токсичної дії.