Фармакологія й фармація

У цей час вітамінні комплекси знаходять усе більше широке застосування в технологіях відбудовної медицини для корекції функціональних станів і підвищення резервних можливостей людини при впливі несприятливих факторів навколишнього середовища.

Гиповитаминозный тло обтяжує плин основного захворювання й знижує ефективність терапевтичних заходів. У зв’язку із цим лікування пацієнта повинне містити в собі корекцію наявного полівітамінного дефіциту й підтримка оптимальної вітамінної забезпеченості організму [12,14,17]. За даними статистичних досліджень, як лікарі, так і пацієнти віддають перевагу вітамінно-мінеральним комплексам, що містять максимальну кількість компонентів .

Прагнення прийняти одночасно всю необхідну організму добову дозу всіх вітамінів і мінералів може привести до того, що це істотно утруднить досягнення кінцевої мети (профілактика й/або лікування певних симптомів). Багато в чому це пояснюється взаємодією компонентів, що приводить до часткової або повної втрати активності. Дані літератури й отримані нами результати власних досліджень підтверджують, що щодо вітамінів мають місце всі відомі види лікарської взаємодії: фармацевтична взаємодія - до введення в організм усередині самої лікарської форми; фармакокинетическое - на різних стадіях фармакокінетики; фармакодинамическое - на етапі взаємодії з рецепторами [9,10,11].

Фармацевтична взаємодія - результат фізико-хімічних реакцій вітамінів між собою. Тіаміну гідрохлорид окисляється під дією рибофлавіну, даючи тиохром з утворенням хлорофлавина. Обоє можуть випадати в осад. Взаємодія між тіаміном і рибофлавіном підсилюється під дією никотинамида. Никотинамид істотно підсилює взаємодія між цианокобаламином і тіаміном. Никотинамид практично потроює розчинність фолиевой кислоти. Розчинність рибофлавіну так само підсилюється никотинамидом. Додавання никотинамида в розчин аскорбінової кислоти й натрію рибофлавіну-u1092 фосфату збільшує фотоліз останнього. Аскорбінова кислота може деякою мірою запобігати осадженню тиохрома, однак це може привести до ще більшого утворення хлорофлавина [7]. Аскорбінова кислота відновлює фолиевую кислоту. Фолиевая кислота є незамінним кофактором при переносі одновуглецевих ланок: наприклад, метильные групи, що поставляються незамінною амінокислотою метіоніном, необхідні для синтезу різних з’єднань - пуринів, пиримидина, тимина, амінокислоти серина, холіну, карнитина, креатинина, адреналіну й багатьох інших. Для виконання своєї функції фолиевая кислота повинна перебувати у відновленої тетрагидрофолатной формі, і цей стан забезпечується й (або) підтримується в присутності аскорбінової кислоти. Рибофлавін підсилює аеробне руйнування аскорбінової кислоти. Аскорбінова кислота в розчині зменшує період напіврозпаду тіаміну [7]. Фолиевая кислота руйнується під дією тіаміну. Эргокальциферол піддається ізомеризації під впливом аскорбінової кислоти, тіаміну гідрохлориду.

Хімічна взаємодія вітамінів більше виражено в рідких лікарських формах, чим у тверді. Існує кілька методів запобігання хімічної взаємодії між вітамінами в рідких лікарських формах: використання двокамерних ампул, лиофилизация; для препаратів, використовуваних для перорального прийому - готування оральных порошків або розчинних гранул. У твердих лікарських формах легше уникнути взаємодії, використовуючи деякі вітаміни (наприклад, цианокобаламин), ув’язнені в желатин, замість чистої субстанції. Зменшення змісту води так само сприяє зниженню ймовірності хімічної взаємодії. Інша можливість - використання багатошарових або ламинированных таблеток, а також висновок окремих вітамінів у покриття або капсульну оболонку [4,6,11,14]. Включення мікроелементів у вітамінні продукти також часто приводить до проблем зі стабільністю, тому що деякі з них є важкими металами, які катализируют окисне руйнування деяких вітамінів. Для підвищення стабільності лікарської форми йдуть на виготовлення окремих гранул вітамінів і мікроелементів, а потім об’єднання їх у звичайну таблетку, двошарову або ламинированную таблетку. Однієї з актуальних проблем фармації є розробка мультивитаминного продукту, що був би гранично стабільним і була б можливість комбінувати його з мікроелементами. З погляду збереження стабільності створення водяних розчинів вітамінів більше складне, чим твердих лікарських форм. Саме цим пояснюється перевага, що віддається таблеткам, капсулам, розчинним гранулам, двокамерним ампулам і лиофилизатам. Більшість публікацій про мультивитаминных продукти не розкривають складність проблеми, а лише висвітлюють її окремі аспекти. Найбільш стабільними мультивитаминными формами, очевидно, є м’які желатинові капсули й таблетки, покриті цукровою оболонкою. Однак зміна форми випуску такого препарату не виключає можливості взаємодії компонентів в організмі пацієнта[2,3]. Накопичені відомості по взаємодії вітамінів дозволяють уникнути антагонізму шляхом поділу взаємодіючих компонентів по різних таблетках і, навпаки, підсилити синергизм дії шляхом з’єднання взаємодіючих компонентів в одній таблетці. Таким чином, добова доза вітамінів надходить в організм за кілька прийомів. Навіть незначна кількість іонів таких елементів, як залізо, кобальт, мідь, магній, нікель, свинець, кадмій впливає на окисне руйнування багатьох вітамінів. Чутливими до металів є наступні вітаміни: ретинол і його ефіри, рибофлавін, пантотеновая кислота і її солі, пиридоксина гідрохлорид, аскорбінова кислота і її солі, фолиевая кислота, холекальциферол, эргокальциферол, рутин.

Більші щоденні дози прийому вітаміну З погіршують засвоєння вітаміну В12 з їжі або харчових добавок. Недолік у раціоні вітаміну Е сприяє розвитку гіповітамінозу А. Вітаміни В1, В2, В6 сприяють утворенню ниацина з амінокислоти - триптофану. Використання для энтерального прийому полівітамінного комплексу приводить до зменшення усмоктування вхідних у нього вітамінів З, В6 у порівнянні з монокомпонентными препаратами. Крім того, відомо негативний вплив міді, заліза й марганцю на вітамін В12, міді на аскорбінову кислоту, заліза на вітамін Е [4,5,7,13,21]. З 92 природних елементів 81 виявлений в організмі людини. Всі елементи надходять в організм людини із зовнішнього середовища. 36 елементів мають клінічне значення для стану організму людини, при цьому 15 з них є «эссенциальными» - зниження їхнього змісту в організмі або відсутність супроводжується певною клінічною картиною. Найбільше часто до складу витаминоминеральных комплексів включають макроелементи (кальцій, магній, фосфор) і мікроелементи (залізо, мідь, йод, селенів, хром, цинк і марганець). Взаємини між цими елементами складаються не просто: частина з них конкурує з іншими на шляхах усмоктування, деякі перебувають в антагоністичних відносинах на рівні рецепторів [1,3,4]. Для оцінки реальної клінічної значимості біологічного синергизма й антагонізму необхідно враховувати, що «конкуренція за усмоктування» позначає, що один елемент, у високій концентрації поступивший з їжею й водою, заважає абсорбуватися іншому елементу (у меншій концентрації). Після проходження етапу шлунково-кишкового усмоктування в систему гомеостазу елементи можуть взаємодіяти між собою на біологічному рівні незалежно від взаємодії при абсорбції. Конкуренція за мішень-лиганд може приводити й до синергизму, і до антагонізму за кінцевим результатом фізіологічного ефекту. Кальцій конкурує за усмоктування із залізом, міддю, магнієм, свинцем; магній - з кальцієм і свинцем; мідь - із цинком, марганцем кальцієм, кадмієм. Фосфати погіршують усмоктування кальцію, магнію, міді, свинцю. Залізо є антагоністом цинку, конкурує за усмоктування з кадмієм, міддю, свинцем, фосфатами, цинком. Кадмій конкурує за усмоктування практично з усіма макро- і мікроелементами, що найбільше часто включаються в комплекси, і є їхнім антагоністом. Усмоктуванню кадмію перешкоджають цинк, мідь, селенів, кальцій. На рівні рецепторів взаємодія этихэлементов проявляється антагонізмом: надлишок кадмію приводить до дефіциту цинку, міді, селен, кальцію [4,3]. На підставі цих даних встає питання про доцільність одночасного прийому всіх необхідних елементів в одній таблетці .

Поділ добової дози необхідних організму елементів на кілька таблеток, їхній прийом до плину доби з дотриманням тимчасового інтервалу дозволить уникнути небажаної взаємодії й підсилити сприятливі ефекти. У цей час накопичено достатню кількість інформації, що дозволяє вірогідно затверджувати, що існує ряд синергических взаємодій вітамінів і макроелементів, без обліку яких неможливо створити ефективні при лікуванні окремих патологий вітамінно-мінеральні комплекси. Розуміння механізмів цієї взаємодії дозволяє практичному лікареві в умовах великої кількості присутніх на сучасному фармацевтичному ринку препаратів найбільше раціонально вибрати вітамінно-мінеральний комплекс для профілактики й/або лікування певного патологічного стану. Класичним прикладом такого синергизма є взаємодія кальцію й вітаміну Д3. Вітамін Д можна розглядати як прогормон, з якого в організмі утвориться кілька активних метаболітів, що володіють властивостями гормонів. У печінці вітамін Д3 перетворюється в 25-(ВІН)Д3, що в основному й утримується в крові. Ця форма в процесі кишково-печіночного кругообігу реабсорбируется в кишечнику. У бруньках і деяких інших органах 25-(ВІН)Д3 піддається подальшому гидроксилированию з утворенням набагато більше активного метаболіту - 1,25-(ВІН)2Д3 (1,25 -дигидроксихолекальциферол або кальцитриол). Частина 1,25-(ВІН)2Д3 у тонкому кишечнику під контролем эстрогенов переходить ще в одну форму вітаміну 24,25-(ВІН)2Д3, що уже на рівні кортикальної тканини костей стимулює фактора, що трансформує, росту остеобластів ( B-ТФР) і приводить до фіксації фосфатів і кальцію назад у кісткову тканину. При цьому B-ТФР активізує эстрогеновый блок діяльності остеокластов.

Избыточно висока концентрація кальцію й фосфатів служить сигналом для включення додаткової регуляції кальцитонином, що за допомогою інсуліну підсилює фіксацію кальцію й фосфатів остеобластами, додатково до эстрогенам стимулює в тонкому кишечнику утворення 24,25-(ВІН)2Д3, і блокує усмоктування кальцію й фосфатів. Одночасно йде сигнал для вимикання роботи паратирина як з боку високого рівня кальцію й фосфатів у крові, так і по шунтирующему шляхи зворотної регуляционной зв’язку з боку й 24,25-(ВІН)2Д3. Навпаки, зниження концентрації кальцію й фосфатів служить сигналом для вимикання кальцитонина й включення паратирина, що индуцирует масивне утворення 1,25-(ВІН)2Д3 і одночасно блокує 24,25-(ВІН)2Д3 [16]. Дефіцит вітаміну Д, що виникає при недостатнім його споживанні з їжею або недостатнім сонячним висвітленням, при печіночній патології приводить до розвитку гипокальциемии. При цьому фізіологічна відповідь організму - збільшення секреції гормону паращитовидной залози не приводить до бажаного ефекту, тому що при недостатньому змісті кальцитриола не проявляється мобілізація кальцію з кісткової тканини під впливом паратгормона. Порушення усмоктування кальцію в кишечнику привертає до розвитку гіповітамінозу Д, що, у свою чергу, може привести до гипокальциемии або збільшити вже наявну [4,6,9]. Гиперкальциемия іноді спостерігається в пацієнтів, перенесших трансплантацію бруньок, у зв’язку з тим, що якийсь час після операції йде на відновлення метаболічної функції. З іншого боку, гіпервітаміноз Д може вдруге приводитьк гиперкальциемии. Установленим є факт, що в рятувальників водних станцій утворення кальцієвих каменів у бруньках спостерігається в 110 разів частіше, ніж у жителів тої ж місцевості, але інших професій. З’ясувалося, що це пов’язане із тривалим перебуванням рятувальників на сонце. У результаті тривалого перебування на сонце в їхній шкірі відбувається посилене утворення вітаміну Д, а потім удруге виникає гиперкальциемия.

Широко використовується в практичній медицині спільне введення вітамінів В12 і фолиевой кислоти з іонами заліза. Доведено, що результатом взаємодії цієї комбінації є поліпшення процесів кровотворення [15,18,19]. Вітамін З робить дія, що зберігає, на вітамін Е и ?-каротин, захищаючи їх від руйнування вільними радикалами. Вітамін З є протектором редуктазы фолиевой кислоти, бере участь у розподілі й нагромадженні заліза. Антиоксидантное дія вітаміну Е потенцируется при сполученні з аскорбіновою кислотою, ретинолом, флавоноидами. Метаболізм вітаміну Е тісно пов’язаний із селеном. Дія цих антиоксидантів синергично [7]. Вітамін В1 володіє З-Витаминсберегающей функцією й створює більше сприятливі умови для використання вітаміну З ферментними системами організму [7]. Рибофлавін необхідний для перетворення триптофану в нікотинову кислоту й пиридоксин. Біотин є синергистом вітамінів В2, В6, А, нікотинової кислоти [14,17,20,21]. Накопичені дані по взаємодії вітамінів привели до створення якісно нових вітамінно-мінеральних комплексів, у яких добова доза прийнятих вітамінів і елементів розділена на кілька таблеток, у кожній з яких склад укомплектований на основі відомостей про позитивну й негативну взаємодію між компонентами в процесі їхнього виробництва, зберігання, засвоєння в організмі. Поділ комплексу на кілька прийомів дозволяє також максимально врахувати хронофармакологические аспекти біологічної доступності вітамінно-мінеральних препаратів. Так, відомим є факт, що йод краще всмоктується ранком. Кращим є вечірнє введення вітаміну Д у організм.

Максимальне надходження в кісткову тканину кальцію й фосфору також відзначається в другій половині дня. Поява на фармацевтичному ринку нових вітамінно-мінеральних комплексів, таких як «Алфавіт» і «Витаминерал», у яких добова доза необхідних людині мікро- і макроелементів розділена на кілька таблеток з урахуванням взаємодії між собою, а також взаємодії з вітамінами, дозволяє вирішити проблему «разом або роздільно» розумним компромісом. Правильний вибір препарату, його дозування, вплив їжі на биодоступность компонентів, тривалість застосування, хронофармакологические аспекти, можливість одночасного застосування з іншими лікарськими засобами - предмет серйозних міркувань фахівця перед початком вітамінотерапії, що є досить сильним інструментом не тільки в забезпеченні життєдіяльності хворого, але й у поліпшенні якості життя здорової людини.