Фармакологія й фармація

У статті викладені сучасні принципи антибиотикотерапии. Наведено класифікації пенициллинов і цефалоксинов. Відзначено актуальність використання антибіотиків останніх поколінь у практиці сімейного лікаря. Сучасний період антибиотикотерапии характеризується рядом взаємозалежних обставин. З’являється усе більше множественнорезистентных форм збудників, причому зростає їхня роль у розвитку внутрілікарняних інфекцій. Спостерігаються зміни у звичній ієрархії збудників інфекційних захворювань, що вимагає корективів устояних схем їхнього лікування. Воістину величезний перелік антибіотиків і він постійно збільшується за рахунок нових препаратів, рекламовані властивості яких не завжди проявляються в клінічній практиці й у щирих можливостях яких іноді важко розібратися. Такий стан фармацевтичного ринку дезорієнтує лікаря в плані вибору оптимального антибіотика, а дорого- визна найбільш ефективних з них мимоволі звужує спектр використовуваних засобів і часто обумовлює повернення до вже апробованих, звичних препаратів, що відбивається на якості лікування. Крім того, “ера вірусів” як визначають нинішній період багато провідних мікробіологів і інфекціоністи, насамперед вірусів-сапрофітів, що постійно живуть у навколишнім середовищі й в організмі людини, позначається на його функціональних здатностях і, стосовно до інфекцій, приводить до прогресуючого ослаблення імунітету (не плутати зі Спидом, що має специфічну природу й позначуваному як “документований імунодефіцит”). Це, у свою чергу, висуває підвищені вимоги до “потужності” антимікробного ефекту антибіотиків і в певній мері обмежує їхній вибір препаратами з бактерицидними властивостями, при застосуванні яких розраховують у першу чергу не на захисні сили макроорганізму, а властиво на здатність самого антибіотика придушити ріст і розмноження збудників інфекції. Серед бактерицидних антибіотиків найбільш численної й часто використовуваної є група А.А. Зайцев, О.И. Коропів, Ю.Д.Ігнатов б-лктамов, які мають спільність будови й мають принципово подібний механізм дії. Вони взаємодіють зі специфічними білками (”пенициллиносвязывающие білки” - ПСБ) цитоплазматической мембрани бактерій, ингибируя активність транспептидаз, катализирующих фінальний етап синтезу клітинної стінки- з’єднання гликопептидных полімерів у ланцюжки. У підсумку утворяться випинання клітинної стінки (клітково-дефіцитні бактерії або протопласти) і внаслідок розгальмовування муреин гидроксилазы відбувається аутолиз стінки мікроорганізмів. Виділяють до 8 типів ПСБ і підтипи (а, б и т.буд.) кожного з них, що розрізняються по молекулярній масі й функціональній ролі. ПСБ існують у грамположительных і грамотрицательных аеробів і анаэробов, набір ПСБ у різних збудників досить індивідуальний, що властиво й визначає їхню неоднакову чутливість до різних антибіотиків. Дія бета-лактамных антибіотиків орієнтовано переважно на ПСБ 1-3 типів. В-Лактамные антибіотики підрозділяють на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы (тиенамицины), монобактамы й інгібітори б-б- лактамаз. Нижче представлені деякі характеристики препаратів кожної із цих груп, що визначають їх клінічне, значення. В-Лактамные антибіотики Пенициллины. Класифікуються на природні (биосинтетические) і напівсинтетичні препарати (табл. 1), що мають досить істотні фармакокинетические й спектровые особливості. Перші чітко виражені в природних пенициллинов і визначають їхній шлях і частоту застосування. Відомо, що “родоначальник” групи бензилпенициллин (пеніцилін G) у вигляді переважно Na солі вводиться парентерально, причому його нетривалий період напівелімінації визначає необхідність введення кожні 4 години, незалежно від разової дози. Рівень концентрації бензилпенициллина в крові залежить від стану печінки й бруньок і при зниженні їхньої функції період напівелімінації антибіотика може збільшуватися до 16-30- годин. Бициллины (1, III, V) - препарати пролонгованої дії, а феноксиметилпенициллин - перший кислотоустойчивый пеніцилін для энтерального застосування. Природні пенициллины є препаратами вузького спектра дії й у цей час зберігають гарну активність відносно більшості штамів граммположительность і грамотрицательность коків (за винятком стафілококів - див. нижче). Corynbacterium diphtheriae. Teponema palidum. З огляду на, що провідне місце серед збудників внебольничных пневмонії займають пневмококи (St.pneumoniae), бензил-пеніцилін як і раніше розглядається серед препаратів першого ряду для лікування інфекцій дихальних
шляхів, хоча в останні роки простежується явна тенденція до наростання резистентності пневмококів і інших мікробів до антибіотика. Високочутливі до препарату більшість анаэробов (за винятком Bacteroides fragilis), включаючи різні види Clostridium, у той час як грамотрицательные бактерії, зокрема Proteus mirabilis і Е.coll гальмуються антибіотиком тільки в дуже високих концентраціях. Серед напівсинтетичних пенициллинов важливу роль у свій час зіграли метициллин, оксациллин, диклоксациллин і інші “антистафилококковые” антибіотики, що володіють стійкістю до продуцируемым микробами~б- лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо- продуцирующие штами в 15-80 разів більше чутливі до метициллину, чим до бензил- пеніциліну, у той час як останній перевершує напівсинтетичні препарати по активності проти інших чутливих до нього мікроорганізмів. Найбільша “антистафилококковая” активність властива диклоксациллину, інші антибіотики цієї групи приблизно однаково ефективні, але відрізняються по кислотоустойчивости парантерально використовуються метициллин і нафциллин). Останній забезпечує в ЦНС концентрацію, достатню для лікування стафилококкового менінгіту. Спектровые недоліки цих, а також природних пенициллинов були в певній мері усунуті після створення ампициллина, що дало початок пенициллинам широкого спектра дії. Крім коків (за винятком стафілококів), ампициллин і його ефіри придушують більшість грамотрицательные збудників (мінімальна ингибирующая концентрація - МИК близько 1,5 мкг/мол), крім синегнойной палички, клебсиеллы, серраций і деяких інших. З ефірів, які гидролизуются в ампициллин у процесі усмоктування в організмі, пролонгованим ефектом володіє бакапмициллин (2 рази в добу); Амоксициллин відрізняється меншою активністю при шигеллиозе й більше тривалою дією. Властивості пенициллинов різних груп поєднує комбінований препарат ампиокс (ампициллин + оксациллин). На жаль, карбенициллин і інші так звані “антипсевдомонадные” антибіотики в наші дні не проявляють достатньої активності проти більшості штамів Pseudomonas aeruginosa. Виділяють також напівсинтетичні пенициллины з переважною активністю проти грамотрицательных мікроорганізмів, призначені для боротьби з энтеробактериями (табл. 1). Примітно, що вони зв’язуються з іншими “Рецепторами” (ПСБ) мікробної клітки, ніж інші пенициллины, тому проявляють синергизм при комбінуванні з р-лактамными антибіотиками. Як і ‘антипсевдомонадные” пенициллины, вони застосовуються парентерально 4-6 разів у добу. Коло показань для застосування антибіотиків групи пеніциліну досить широкий і, крім інфекцій дихального тракту, вклю- сподівається в себе бактеріальний ендокардит, бакте- риальный менінгіт, септичний^-септичні-гнійно-септичні забо- левания шкіри, м’яких тканин і малого таза, різні форми гонококковой інфекції й сифіліс, лептоспіроз, газову гангрену й деякі інші. Однак у зв’язку з багаторічним застосуванням і розвитком до них резистентності раніше чутливих збудників потрібне застосування пенициллинов в “мегадозах”, що здійсненно у зв’язку з їх низько токсичністю. Так звичайним є використання бензилпе- нициллина натрієвої солі в добових дозах 15- 25 млн ЕД, причому доведено, що тільки при перевищенні цих доз виникає реальна погроза порушень кровотворення, нефропатії, нейро- токсичних і деяких інших важких ускладнень, особливо в літніх і у хворих з порушеннями видільної функції бруньок. Саме пенициллины розглядаються як антибіотики вибору на всіх строках вагітності. На жаль, невід’ємний супутник пенициллинов - алергійні реакції, які бувають уповільненого й негайного типів, проявляються як правило кропивницею (імовірність розвитку анафилактческого шоку не більше 0,04%)і вимагають визначення індивідуальної чутливості до препаратів групи. Загальний недолік пенициллинов, та й практично всіх сучасних антибіотиків, полягає в їхній недостатній ефективності проти стафілококів. Обумовлено це не стільки продукцією пенициллиназы, скільки здатністю стафілококів змінювати структу- ру й аффинитет ПСБ (особливо, ПСБ2), дефици- тім продукування бактеріями аутолити- ческих ферментів, які активуються пенициллинами, порушенням проникнення антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативних шляхів метаболізму клітки бактерій, на які не впливають анти- биотики й деякими іншими механізмами. Настільки множинні механізми мінливості стафілококів привели до того, що від 20 до 50% з них є не тільки (бензил) пеницил- линорезистентными, але й метициллинорезистентными. І якщо для придушення пе