Фармакологія й фармація

Рилменидин - антигипертензивный препарат, дествующий спрямований у відношенні имидазолиновых I1 рецепторів. Рилменидин діє як центрально, - знижуючи надлишкову симпатичну активність, так і на бруньки, ингибируя зворотний транспорт Na+/H+.

По антигипертензивному ефекті рилменидин зрівняємо з диуретиками, B-Блокаторами, блокаторами кальцієвих канальцев і інгібіторами ангиотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Завдяки особливостям метаболізму й клінічних властивостей, цей препарат показаний для багатьох хворих гіпертонією, у тому числі, для хворих високого ризику, обумовленого похилим віком, порушенням функції бруньок, цукровим діабетом, дислипидемией.

Рилменидин зменшує гіпертрофію лівого желудочка настільки ж ефективно, як препарати, з якими він рівнявся. Рилменидин поліпшує обмін глюкози у хворих з метаболічним синдромом. У хворих діабетом II типу й супутньою гіпертонією рилменидин зменшує мікроальбумінурію. Співвідношення ефективність/переносимость дозволяє розглядати рилменидин як антигипертензивный препарат першої лінії у всіх груп хворих гіпертонією, причому в деяких групах хворих реалізуються специфічні переваги цього препарату. Ключові слова: Рилменидин, эссенциальная гіпертонія, ефективність, толерантність.

Погляд в історію

Після відкриття в стовбурі мозку й у бруньках ссавців локусів зв’язування имидазолина I1, з’явилися перші відомості про фізіологічні властивості молекул, що зв’язуються із цими локусами. Отримана інформація вказувала на можливість лікарського впливу на симпатичний тонус за допомогою механізму, що не має відношення до вторинних a2адренорецепторным ефектам.

У цей час відроджується інтерес до надлишкової симпатичної активності як до можливої сполучної ланки між підйомом артеріального тиску, резистентністю до інсуліну й іншими факторами ризику серцево-судинних порушень. Тому роль I 1-имидазолиновых рецепторів як мішеней антигипертензивной терапії бачиться особливо перспективної.

Такий тло, на якому почалося клінічне просування рилменидина, і він першим увійшов у терапевтичну практику як антигипертензивный препарат, селективний у відношенні I 1-имидазолиновых рецепторів.

Механізм дії

Зв’язування рилменидина з I1 имидазолиновыми рецепторами в латеральних ретикулярних ядрах стовбура головного мозку [1] приводить до зниження загального симпатичного тонусу. Думають, що рилменидин робить антигипертензивное дію, головним чином, через зменшення сумарного судинного опору, що відбувається завдяки ослабленню симпатичної активності [2].Симпатоингибирующее вплив препарату на рівні бруньок і його пряма дія через специфічне зв’язування з нирковими I 1-рецепторами [3]ведуть до придушення зворотного транспорту Na+/H+ у проксимальних звитих ниркових канальцах. Дія рилменидина на бруньки зменшує затримку натрію й води, і, тим самим сприяє довгостроковому контролю артеріального тиску [ 4-8].

Ефективність антигипертензивного дії

Ефективність антигипертензивного дії рилменидина вивчали в ході подвійних сліпих рандомизированных досліджень, у яких він рівнявся із плацебо й антигипертензивными препаратами інших класів.

Порівняння із плацебо

Дія рилменидина порівнювали із плацебо в ході мультицентрового дослідження, у яке були включені 126 хворих гіпертонією, що одержували плацебо в період 4-тижневого ” run-in” етапи. Потім проводилася рандомизация, по якій хворим призначали або рилменидин, або плацебо, які давали подвійним сліпим методом протягом 4 нед. Під впливом рилменидина відбувалося істотне зниження артеріального тиску, - як у групі з м’якої, так і в групі з помірною гіпертензією. Досягнення цільового артеріального тиску до кінця 4-тижневі лікування (ПЕКЛО < 160/90 мм рт. ст.) відзначалося в 61% хворих, що одержували рилменидин. У групі з м’якою гіпертензією цей показник склав 84%. У порівнянні із плацебо, рилменидин був більше ефективний як по ступені зниження ПЕКЛО так і по частоті досягнення цільового рівня ПЕКЛО [9].

Порівняння з диуретиками

У дослідженні, що включало 244 хворих м’якою або помірною гіпертензією, рилменидин рівнявся з гидрохлортиазидом. Тривалість лікування склала 8 нед. Обидва препарати виявилися однаково ефективними при монотерапии, приводячи до досягнення цільового рівня ПЕКЛО в 57% хворих (диастолическое ПЕКЛО < 90 мм рт. ст.) [10]. Ці результати були підтверджені в іншому дослідженні, що включало літніх хворих, в 67% яких при 8-тижневому лікуванні рилменидином досягалося цільове ПЕКЛО. При цьому не відзначалося істотної різниці між рилменидином і гидрохлортиазидом ні по абсолютній величині зниження ПЕКЛО, ні по частоті досягнення цільового рівня ПЕКЛО[II].

Порівняння з B-Блокаторами

Рилменидин ( 1-2 мг/сут) порівнювали з атеноло-лом (50-100 мг/сут) в 90 хворих з м’якою або помірною гіпертензією. Частота досягнення цільового рівня ПЕКЛО за 12 нед (ПЕКЛО < 160/90 мм рт. ст.) склала 64% при прийманні рилменидина й 63% при прийманні атенолола. У групі з рилменидином рідше було потрібно додавання другого антигипертензив-ного препарату, чим у групі з атенололом (12 і 16%, відповідно) [12].

Порівняння із блокаторами кальцієвих канальцев

В 56 хворих проводилося порівняння між рилменидином ( 1-2 мг/сут) і нифедипином (40 мг/сут). Наприкінці лікування тривалістю 1 рік ПЕКЛО контролювалося як рилменидином (диастолическое ПЕКЛО 88,5+7,1 мм рт. ст., при вихідному 102±4,6 мм рт. ст.), так і нифедипином (85,6+7,9 мм рт. ст., при вихідному 102,7+5,1 мм рт. ст.), не відзначене розходження по антигипертензивному дії [13].В іншому дослідженні [14] 43 хворим з м’якою або помірною гіпертензією з метаболічним синдромом призначали рилменидин ( 1-2 мг/сут) або амлодипин ( 5-10 мг/сут), протягом 4-х мес. Зниження артеріального тиску було порівнянно (при прийманні рилменидина - з 152/99 мм рт. ст. до 138/85 мм рт. ст., при прийманні амлодипина - з 154,1 мм рт. ст. до 136,5 мм рт. ст.).

Порівняння з інгібіторами ангиотензин-превраща-ющего ферменту (АПФ)

Рилменидин порівнювали з каптоприлом в 51 хворого м’якою й помірною гіпертензією. Тривалість лікування склала 8 нед. Як у групі з рилменидином ( 1-2 мг/сут), так і в групі з каптоприлом ( 50-100 мг/сут) зниження ПЕКЛО було порівнянним. Цільовий рівень ПЕКЛО (ПЕКЛО < 90 мм рт. ст.) був досягнутий в 79% хворих, що одержували рилменидин [15]. Порівнянність антигипертензивного ефекту рилменидина й каптоприла була також продемонстрована при 6-місячній терапії (зниження Адсист./Аддиаст. - -18/-14 при прийманні рилменидина й -13/-19 при прийманні каптоприла) [16].

Порівняння з агонистами a 2-адренорецепторов

При м’якій або помірній гіпертензії рилменидин зіставлявся із клонидином і з а-метилдопой. У порівнянні із цими препаратами, рилмендин був так само ефективний, але краще переносився.

333 хворих одержували рилменидин ( 1-2 мг/сут) або клонидин (0, 15-0,3 мг/сут) протягом 6 нед кінці лікування в обох групах відзначалося однакове зниження ПЕКЛО (-19 мм рт. ст. для систолического тиску й -12 мм рт. ст. для диастолического). Частота досягнення цільового рівня ПЕКЛО (ПЕКЛО < 160/90 мм рт. ст.) склала 57 і 56% відповідно [17]. В іншому дослідженні рилменидин рівнявся з а-метилдопой (0, 5-1 мг/сут) в 157 хворих. Між двома групами не відзначено різниці по частоті досягнення цільового рівня ПЕКЛО. У групі рилменидина рідше було потрібно додавання другого антигипертензивного препарату ( гидрохлорти-азиду) [18]. Рилменидин і а-метилдопа виявилися порівнянні по антигипертензивному ефекті й у групі ослаблених літніх хворих. При цьому досягнення цільового рівня ПЕКЛО (ПЕКЛО < 90 мм рт. ст.) було відзначено в 83 і 85% хворих, що одержували, відповідно, рилменидин і а-метилдопу.

Тривале підтримуюче лікування

Довгостроковий ефект рилменидина вивчався у двох дослідженнях. Контроль ПЕКЛО у хворих м’якою або помірною гіпертонією підтримували протягом 12-місячного лікування рилменидином. В 80% хворих контроль ПЕКЛО (диастолическое тиск < 90 мм рт. ст.) відзначався через 6 мес (66% з них на монотерапии рилменидином), а в 84% - через 1 рік (60% на монотерапии рилменидином) після початку лікування [20]. Друге дослідження, у якому вивчалося 12-місячне лікування рилменидином, включало 18235 хворих гіпертонією. Не було відзначено ослаблення ефекту, - як по ступені зниження ПЕКЛО, так і по частоті досягнення цільового рівня ПЕКЛО. 60% хворих використовували рилменидин у дозі 1 мг/сут. Антигипертензивный ефект виявився подібним у декількох підгрупах: при ізольованої систолической гіпертензії, при віці > 70 років, при важкій гіпертензії, цукровому діабеті, дислипидемии, коронарної хвороби, аритміях, серцевій недостатності й нирковій недостатності [21].

Таким чином, по ефективності зниження ПЕКЛО рилменидин зрівняємо з типовими представниками найбільше часто призначуваних груп антигипер-тензивных препаратів. Ефективність рилменидина показана як при неускладненій гіпертонії, так і у хворих з підвищеним ризиком; контроль ПЕКЛО задовільно підтримувалося при тривалому застосуванні препарату, без ослаблення ефекту.

Переносимость

Відсутність побічних ефектів, опосередкованих дією на a 2-адренорецепторы

Рилменидин фармакологически відрізняється від таких антигипертензивных препаратів, як клонидин або а-метилдопа, які діють або повністю, або переважно через a 2-адренорецепторы. Багато небажаних ефектів подібних чинних-центрально-діючих препаратів здійснюються через a 2-адренорецепторы (наприклад, седация або сухість у роті).Рилменидин добре переноситься завдяки селективному зв’язуванню з I1 имидазолиновыми рецепторами. Це було продемонстровано в численних клінічних випробуваннях.

Подвійне сліпе порівняння рилменидина й плацебо не виявило розходження в частоті побічних ефектів між хворими, що одержували плацебо й рилменидин у звичайній дозі 1 мг/сут [9]. У порівнянні із клонидином, рилменидин в 2-3 рази рідше викликав сухість у роті й сонливість, а інтенсивність цих побічних ефектів була нижче, ніж у клонидина. Жоден хворий не припинив приймати рилменидин, у той час як 10% хворих, що приймали клонидин, вийшли з дослідження через побічні ефекти [17]. При порівнянні рилменидина з a-метилдопой в 157 хворих не було відзначено клінічно значимих побічних ефектів протягом усього 4-місячні лікування рилменидином [18].

Клінічна переносимость при тривалому лікуванні

Гарна переносимость рилменидина показана у великому дослідженні Luccioni. Число хворих, включених до це дослідження, склало 18 235. Незважаючи на високу частоту супутньої терапії, тільки 3,5% пацієнтів вийшли з дослідження із причини яких-небудь небажаних ефектів, що з’явилися за 1 рік лікування рилменидином у дозі 1-2 мг/сут [21].

Відсутність феномена рикошету

Відсутність цього клінічного феномена при скасуванні рилменидина добре описано. У порівняльному, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні, 59 хворим призначали клонидин (0, 15-0,30 мг) або рилменидин ( 1-2 мг). Після закінчення 8 нед активного лікування антигипертензивные ефекти обох препаратів виявилися схожими. Після цього активне лікування було припинено, і всі хворі були переведені на плацебо. Скасування клонидина приводила до вираженої тахікардії, у той час як при скасуванні рилменидина не відзначені феномена рикошету [22]. Це було підтверджено в інших клінічних дослідженнях, у яких після скасування препарату хворим давалося плацебо [12, 18, 19].

Відсутність затримки натрію й води

Про це говорить динаміка ваги хворих, що одержували рилменидин. Він виявився нейтральним у плані впливу на вагу в ряді контрольованих досліджень, що тривали від 4 нед до 1 року [9, 11, 12, 15, 18]. Це відрізняє рилменидин від центрально діючих агонистов a 2-адренорецепторов, які викликають затримку натрію й води, впливаючи на зворотний транспорт Na+/H+.

Вплив на гемодинамическую адаптацію

Під час лікування рилменидином особливо вивчалися серцево-судинні реакції на зміну положення тіла й на фізичне навантаження. У ході подвійного сліпого порівняння з атенололом було показано, що при прийманні рилменидина ці реакції більше сохранны [23]. Збереження реакцій на зміну положення тіла й на навантаження особливо важливо при лікуванні хворих у похилому й у молодому активному віці. У роботах, що спеціально вивчали лікування літніх хворих, зафіксована відсутність ортостатической гипотензии при прийманні рилменидина. Випадків такий гипотензии не відзначене протягом 6-тижневого лікування хворих у віці >70 років [19]. В іншому дослідженні, у якому група з рилменидином нараховувала 46 літніх хворих, також не було випадків симптоматичної ортостатической гипотензии протягом 8 нед лікування [11].

Таким чином, опубліковані дані підтверджують, що при лікуванні рилменидином жоден із класичних a 2-адренергических побічних ефектів центрально діючих препаратів клінічно не виражений. Рилменидин знижує симпатичну активність, не порушуючи ортостатические й навантажувальні реакції.

Вплив на метаболічні параметри

Хворі з неускладненою гіпертонією

При порівнянні з атенололом, у ході 12-тижневого лікування рилменидин знижував концентрацію липро-протеїнів низької щільності (LDL) і не впливав на рівень липопротеинов високої щільності (HDL). Відсутність негативного впливу рилменидина на ліпіди контрастує з ліпідними порушеннями, викликуваними B-Блокаторами: у групі з атенололом відзначалося істотне зменшення HDL і простежувалася тенденція до підвищення тріглєцеродів (TG) [12].

В іншому контрольованому дослідженні, у пацієнтів, що одержували гидрохлортиазид, відзначалося значне підвищення змісту загального холестерину й сечової кислоти, а також зниження концентрації калію. У цьому дослідженні було підтверджено, що рилменидин не погіршував ліпідний і електролітний обмін. Більше того, рилменидин викликав невелике, але статистично значиме зниження рівня загального холестерину (ОХ). Таким чином, не можна не звернути увагу на відсутність у рилменидина негативного впливу на параметри метаболізму, що вигідно відрізняє даний препарат від диуретика [10].

В іншому дослідженні 12-тижневе лікування рилменидином хворих м’якою й помірною гіпертонією приводило до істотного зниження рівнів ОХ і LDL. Була паралельна, але статистично недостовірна тенденція до нормалізації плазменной концентрації глюкози натще (з 5,63 до 5,39 ммоль/л). Дана тенденція статистично вірогідно відрізнялася від динаміки глюкози, відзначеної при прийманні а-метилдопы, що у цьому дослідженні був препаратом порівняння (з 5,38 до 5,60 ммоль/л) [16].

Тривале лікування

Відкриті дослідження підтверджують дані про метаболічну нешкідливість рилменидина, і показують збереження цієї властивості при довгостроковому лікуванні. При лікуванні рилменидином хворих м’якою й помірною гіпертензією протягом 1 року вимірювані параметри ліпідного обміну (OX і TG) залишалися незмінними [20], а в популяції, дослідженої Luccioni, за 1 рік лікування більше 18000 хворих гіпертонією, не відзначено змін у змісті глюкози, ліпідів, електролітів і сечової кислоти [21].

Метаболізм у літніх хворих

Ліпідний профіль не мінявся при дослідженні літніх хворих протягом 6-8 нед лікування [19, II]. Рилменидин не змінював концентрацію електролітів і сечової кислоти, що контрастувало з істотним зниженням змісту калію й хлоридів і підвищенням концентрації сечової кислоти при прийманні гидрохлортиазида [II].

Аналіз субпопуляции літніх хворих у дослідженні Luccioni підтвердив відсутність вираженого впливу рилменидина на електроліти, ліпіди, глюкозу й сечову кислоту [21]. Такі дані по переносимости підтверджують роль рилменидина як антигипертензивного препарату першої лінії в літніх ослаблених хворих, які часто приймають відразу кілька різних препаратів.

Метаболізм у хворих діабетом

Ефективність і переносимость рилменидина вивчалася при 4-місячному лікуванні в 29 хворих інсулін-залежним діабетом з підвищеним ПЕКЛО. У ході лікування не відзначеноі зміни по жодному з наступних показників: концентрація глюкози в крові, экскреция глюкози із сечею, потреба в інсуліні й зміст гликированного гемоглобіну [24]. Результати при інсулін-незалежному діабеті були подібними: 3-місячна терапія рилменидином ( 1-2 мг/сут) не змінила потреба в сахароснижающих препаратах, а також не вплинула ні на один з параметрів глюкозного або ліпідного метаболізму [25].

Стабільність параметрів глюкозного й ліпідного метаболізму при діабеті 2-го типи підтверджений у ході 6-місячного лікування рилменидином у порівняльному дослідженні з каптоприлом [16]. Метаболічна толерантність відзначалася й під час більше тривалого лікування, зокрема в дослідженні Luccioni, у якому, після закінчення 1 року лікування рилменидином відзначалося несуттєве зниження концентрації глюкози натще (з 7,2 до 6,8ммоль/л) [21].

Хворі з дислипидемиями

Проводилося порівняння рилменидина (у дозі 1-2 мг/сут) з каптопрнлом ( 50-100 мг/сут) у хворих м’якою й помірною гіпертензією, резистентної до плацебо, із супутньої гиперлипидемией типу 2а або 2Ь. Тривалість лікування в даному дослідженні становила 1 рік. У двох групах показники загального холестерину, HDL, LDL, апопро-теїну А1 і апопротеина В залишалися стабільними, причому, між двома групами не відзначено істотних розходжень [15].

У хворих, у яких відзначався високий зміст тріглєцеродів як один із проявів метаболічного синдрому, була показана нейтральність рилменидина відносно ліпідів: ОХ,HDL, LDL і TG були стабільні протягом усього 4-місячні періоди лікування [14]. Ці дані підтверджуються при тривалому лікуванні. Аналіз показників ліпідного обміну в субпопуляции хворих з дислипидемией не виявив протягом 1 року лікування змін TG і OX [21].Таким чином, рилменидин не змінює зміст ліпідів, глюкози й електролітів при тривалій терапії в будь-якої популяції хворих з гіпертензією, у тому числі, у хворих літнього віку, при діабеті й при супутньої дислипидемии.

Додаткові позитивні ефекти при гіпертонії високого ризику

Зменшення гіпертрофії лівого желудочка

1 рік лікування рилменидином ( 1-2 мг/сут) викликав зворотний розвиток гіпертрофії лівого желудочка з 152+5 до 131+4 г/м2 (р < 0,05). Зменшення (на 14%) індексу маси лівого желудочка (ИМЛЖ) супроводжувалося зменшенням товщини межжелудочковой перегородки й задньої стінки, без змін кінцевого диастолического й кінцевого систолического розміру [26]. Ці дані були підтверджені в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні з нифедипином як препарат порівняння. У цьому дослідженні рилменидин зменшив ИМЛЖ на 12,5% за 1 рік. Така динаміка істотно не відрізнялася від динаміки скорочення ИМЛЖ, досягнутого при використанні нифедипина з повільним вивільненням (40 мг/сут) [13].

Зменшення мікроальбумінурії

Порівняння рилменидина з каптоприлом при діабеті 2-го типи, що супроводжується м’якою й помірною гіпертонією й мікроальбумінурією ( 30-300 мг/сут). Мікроальбумінурія в результаті 6-місячного прийому рилменидина скоротилася з 160 до 56 мг/сут і було порівнянно зі зменшенням цього показника при прийманні каптоприла (з 144 до 54 мг/сут). Таким чином, застосування рилменидина як препарату першої лінії при гіпертонії на тлі діабету одержує додаткове обґрунтування, тому що цей препарат, мабуть, володіє ренопротективными властивостями [16].

Зменшення резистентності до інсуліну

Ефекти рилменидина вивчені у хворих з метаболічним синдромом (синдром X). У дослідження були включені 52 хворих з ожирінням, гіпертонією, порушенням толерантності до глюкози й гипертриглицеридемией (тобто, індексом маси тіла > 29 кг/м2; ПЕКЛО диаст. 95-114 мм рт. ст.; TG > 2 ммоль/л; глюкозою натще 6, 1-7,0 ммоль/л, або 7, 8-11 ммоль/л через 2 год послу перорального прийому глюкози. Хворих лікували рилменидином ( 1-2 мг/сут) протягом 5 мес. У порівнянні з амлодипином, рилменидин істотно краще впливав на метаболізм глюкози, якщо судити по тесту толерантності до глюкози, при якому, на тлі рилменидина, відбувається істотне зниження змісту глюкози в плазмі через 2 год і зменшення площі під кривою. Ці дані говорять про специфічну дію рилменидина на резистентність до інсуліну, що, найбільше імовірно, здійснюється через зниження надлишкової симпатичної активності [14].

Таким чином, додатково до таким чітко продемонстрованим властивостям рилменидина, як антигипертензивный ефект і гарна клінічна/метаболічна переносимость, існують дані й на користь застосування цього препарату у хворих гіпертонією з особливими факторами ризику, а саме - при гіпертрофії лівого желудочка серця, діабетичної мікроальбумінурії й при порушеній толерантності до глюкози.

Висновок

Рилменидин - перший антигипертензивный препарат селективний у відношенні II имидазолиновых рецепторів, локалізованих у стовбурі головного мозку й у бруньках. Він може розглядатися як препарат першої лінії для лікування м’якої й помірної эссенциальной гіпертонії. Дані, отримані як при контрольованих дослідженнях, так і в щоденній практиці, доводять високу ефективність і переносимость цього препарату. Клінічне вивчення рилменидина триває, про що свідчать дослідження в групах хворих з особливими факторами ризику. У цих дослідженнях при лікуванні рилменидином спостерігалися позитивні зміни з боку факторів ризику, що не залежать від серцево-судинної системи. Це підтверджує важливу роль надлишкової симпатичної активності в патогенезі гіпертензії й залучає нашу увагу до терапевтичних можливостей даного оригінального препарату.