Фармакологія й фармація

Біль являє собою типовий патологічний процес, позбавлений нозологической характеристики, і є найпоширенішим симптомом, що заподіює страждання мільйонам людей. За даними ВІЗ, болючі синдроми становлять одну з основних причин - від 11 до 40% - обігів до лікаря в системі первинної медичної допомоги. Вітчизняне вибіркове епідеміологічні дослідження, проведене в Новосибірську, показало, що хронічні болючі синдроми широко поширені серед дорослого населення, і їхня частота порівнянна з результатами аналогічних досліджень за рубежем, становлячи 13,8-56,7%. Незважаючи на зусилля, що вживаються в усьому світі для кращого розпізнавання й адекватного лікування болю, є багато даних, що свідчать про недостатнє її лікування. Не леченые й неправильно леченые болю усе ще залишаються значною проблемою здоавоохранения багатьох країн миру.

Феномен болю реалізується через спеціалізовану систему і являє собою мультифакториальный процес, у якому задіяні безліч нейротрансмиттеров і рецепторів як периферичної, так і центральної нервової системи. Патофізіологічні механізми болю можна розділити на дві категорії:

• ноцицептивная боль, которая возникает как следствие повреждения тканей (кожа, кости, суставы, мышцы и др.)

• невропатическая боль, связанная с повреждением нервной ткани на различных уровнях и поддерживаемая нарушениями обработки сенсорной информации в нервной системе.

Ноцицептивные й невропатичні болі можуть бути гострими й хронічними. Гострі болі є нормальною реакцією на ушкодження тканин і звичайно проходять у міру її загоєння. Хронічні болі можуть бути обумовлені постійним подразненням ноцицепторов в області наявного ушкодження тканин, наприклад при злоякісних утвореннях, остеоартрозе, нейропатии й ін. Хронічний біль поступово втрачає свою захисну функцію, властивого фізіологічного болю. Біль, що робить патогенний вплив, що викликає дезадаптацию, називають патологічним болем (Крыжановский Г.Н.,1997). Патологічний біль втрачає сигнальне значення й вплив, що активує, на механізми усунення алгогенного фактора. Вона стає патогенним фактором, порушуючи адаптивні здатності організму, викликаючи розладу діяльності ЦНС, мікроциркуляції, серцево-судинної системи й ін.

Складність і многофакторность передачі й модуляції болючого імпульсу пояснює той факт, що не завжди біль вдається придушити яким-небудь одним фармакологічним агентом. На практиці ведучим є мультимодальний підхід до лікування болю. Комбіновану анальгетическую терапію болю рекомендують застосовувати багато офіційних медичних організацій, зокрема ВІЗ, Американська Асоціація болю, Американський коледж ревматологів. Для лікування гострої й постійної ноцицептивной болю ВІЗ запропонувала триступінчастий підхід до застосування болезаспокійливих засобів, орієнтований на лікування онкологічного болю. На самому початку лікування вибирають більше слабкі засоби - неопиатные анальгетики (салицилаты, інші НПВП, парацетамол). Якщо жодне з них не може в достатньому ступені зменшити біль, то варто використовувати могутніші препарати, наприклад, один з опиатов, призначених для лікування помірного й сильного болю (гідрокодон, морфін). Надалі принцип «сходів анальгетиків», або введення болезаспокійливих засобів і допоміжних препаратів поетапно, орієнтуючись на потребі пацієнта, став використовуватися в лікуванні неонкологічного болю.

Один зі способів поліпшити лікування гострого й хронічного болю й прихильності до лікування є застосування комбінації болезаспокійливих засобів, що мають взаємодоповнюючі механізми й тимчасові характеристики дії. Головною метою такого підходу до лікування є забезпечення більше сильної болезаспокійливої активності, у порівнянні з кожним з ліків, що входять у комбінацію. Це перевага в терапевтичній дії часто досягається при менших дозах кожного з активних компонентів, потенційно поліпшуючи переносимость і характеристики безпеки використовуваних анальгетиків. Успішні комбінації поліпшують співвідношення ризик/користь шляхом посилення анальгетического ефекту й зменшення побічних ефектів. При цьому з’єднання компонентів в один лікарський засіб спрощує їхнє введення й сприяє дотриманню режиму прийому. Подання комбінації ліків в одній таблетці дозволяє гнучко варіювати дозу, зберігаючи переваги кожного засобу. Важливо підкреслити, що не всі комбінації й не всі сполучення доз, що становлять комбінований препарат, приводять до посилення анальгетического ефекту й зниженню побічних дій. Оцінці повинне бути піддане кожне сполучення й кожне співвідношення доз.

Оскільки центральна регуляція зізнається найбільш специфічним і надійним варіантом керування болем, найбільше часто в комплексний препарат включають анальгетики центральної дії. Відомо чимало клінічних досліджень, що підтверджують переваги комбінацій анальгетиків, у першу чергу опиоидов з нестероидными протизапальними препаратами й парацетамолом (табл. 1). Відомі сполучення парацетамола з ибупрофеном. Такі комбіновані ліки мають переваги протизапального й знеболюючого препаратів, сполучення яких приводить до взаємного посилення їхнього фармакологічного ефекту. За рубежем комбінації парацетамола з опиоидами є найбільш продаваними комбінованими знеболюючими засобами й рекомендований ВІЗ для лікування помірного й сильного болю. У Великобританії в 1995 році число призначень парацетамола разом з кодеїном (парацетамол 300 мг і кодеїн 30 мг) склало 6,4 мільйони, що становить 20% від всіх призначень неопиоидных анальгетиків. У Росії таких лікарських засобів практично немає. Для лікування неонкологічного болю в аптечній мережі є тільки «Солпадеин» (парацетамол 500 мг, кодеїн 8 мг, каффеин 30 мг).

Недавно список комбінованих анальгетиків поповнився новим лікарським засобом, що представляє собою комбінацію трамадола й парацетамола. Він випускається за назвою «Залдиар» (ZALDIAR® (мал. 1). Одна його таблетка містить 37,5 mg трамадола гідрохлориду й 325 mg парацетамола. Вибір співвідношення доз (1:8,67) був зроблений на підставі аналізу фармакологічних властивостей і доведений у ряді досліджень in vitro. На тварин було продемонстровано, що додавання парацетамола до трамадолу приводить до синергичному знеболюючого ефекту. Випробуваннями на клінічній моделі болю в стоматологічній хірургії було підтверджено, що в такому співвідношенні препарати роблять синергичный ефект і викликають гарну аналгезію. Фармакокинетические дослідження на добровольцях з однократним і багаторазовим прийомом не виявили значних лікарських взаємодій між парацетамолом і трамадолом.

Рис. 1. Компоненти, що входять до складу <Залдиара>

Компоненти Залдиара - трамадол і парацетамол- два анальгетики, що давно підтвердили своя ефективність у монотерапии гострого й хронічного болю різного генеза. Трамадол є визнаним центрально діючим синтетичним болезаспокійливим засобом. Відомі два взаємодоповнюючих механізми його дії:

• Связывание исходного соединения и его метаболита М1 с m-опиатными противоболевыми рецепторами, что приводит к их активации.

• Ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в нервных синапсах (за счет этого происходит блокирование ноцицептивных импульсов на спинальном уровне).

Ефект від кожного механізму дії досить слабкий, але в цілому відбувається не просто суммация, а багаторазове посилення загального знеболюючої дії. Саме синергизм двох механізмів дії трамадола спричиняється його високу ефективність. Спорідненість трамадола і його М1 метаболіту до m-рецепторів значно слабкіше, ніж спорідненість морфіну й інших щирих опиатов, тому трамадол хоча й проявляє опиоидное дія, але ставиться до анальгетиків середньої сили (табл. 2). Низька аффинность трамадола до опиатным рецепторів пояснює той факт, що в рекомендуються дозах, що, трамадол не викликає гноблення подиху й кровообігу, порушення моторики шлунково-кишкового тракту (засікши) і сечових шляхів, при тривалому застосуванні не приводить до розвитку лікарської залежності. Володіючи слабким наркогенным потенціалом, трамадол показав низький відсоток зловживання в самих різних клінічних дослідженнях, проведених до теперішнього часу.

Другий компонент Залдиара - парацетамол ( Ацетил-Р-Аминофенол)- застосовується з 1893 р. і ставиться до добре відомого центрально діючим анальгетикам і антипиретикам. Механізм його дії точно не встановлений. Думають, що аналгезія вызывана підвищенням порога болю, ингибированием вивільнення спинального простагландина Е2 і гальмуванням синтезу оксиду азоту, опосередковане рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA і субстанції Р).

Фармакологічні й фармакодинамические характеристики трамадола (пік активності через 2-3 години, час напіввиведення й тривалості аналгезії близько 6 годин) свідчили про перспективність комбінації його з анальгетиком, що має швидкий початок і короткочасний болезаспокійливий ефект Парацетамол добре підходив на роль такого другого додаткового засобу. Дія парацетамола починається швидко (через 0,5% години й пік активності - через 30-36 мінут), але обмежується щодо короткою тривалістю його дії (близько 2 -х годин). Порівняння фармакокинетических параметрів трамадола й парацетамола підтверджує задовільні якості їхньої комбінації (табл. 3). Малюнок 2 показує взаємозв’язок між можливістю полегшення болю (по розподілі рахунку зменшення болю) і концентрацією в плазмі парацетамола, трамадола й комбінації трамадол/парацетамол. Істотно, що обоє засобу метаболизируются в печінці, але кожний компонент перетвориться своїм способом. Парацетамол через цитохром Р450 піддається N-Гідроокислюванню, що приводить в утворенню високоактивного метаболіту ( acetyl-benzoquinone-imine). Прийом парацетамола у високих дозах, що перевищують рекомендовані добові, може перевищити здатність печінки метоболизировать і зв’язувати конъюгаты із глутатионом. Акумуляція метаболітів може привести до зв’язування їх з білками печінки, супроводжуючись некрозом останніх.

Рис. 2. Сумарний анальгетический ефект <Залдиара>: швидкий початок дії парацетамола комбінується з поступово наростаючою й тривалою дією трамадола

Таким чином, об’єднання трамадола й парацетамола являє собою раціональну болезаспокійливу комбінацію взаємодоповнюючих засобів, що мають давнє клінічне обґрунтування. Залдиар проявляє виражений анальгетический ефект у зв’язку з комбінацією трьох різних механізмів дії, кожний з яких вносить вклад у зниження болючого відчуття.

Комплекс трамадол/парацетамол рекомендований для лікування помірного або сильного болю з дозуванням, що підбирається по потребі в тих випадках, коли бажане сполучення швидкого початку й великої тривалості анальгетического дії. Такі ситуації можуть виникати при гострому болі або у хворих із хронічними захворюваннями, що характеризуються періодичними загостреннями болю. В «сходах анальгетиків» ВІЗ Залдиар можна визначити як засіб другого щабля для пацієнтів, яким потрібна більша ефективність, чим та, котру можуть забезпечити засобу першого щабля (один парацетамол, НПВП), але ще не потрібні більше сильні опиаты. Такі пацієнти часто мають хронічні болі, які епізодично підсилюються або характеризуються значною мінливістю інтенсивності.

Дозування визначається індивідуально залежно від інтенсивності болю й відповіді пацієнта. Початкова доза, що рекомендується - 2 таблетки в добу. По необхідності дозу збільшують до 8 таблеток у добу, з інтервалом між прийомами не менш 6 годин При прийманні максимально припустимої дози Залдиара - 8 таблеток у добу - добова доза трамадола складе 300 мг і парацетамола - 2,6 г, що нижче максимально припустимих доз цих препаратів (трамадола - 400 мг, парацетамола - 4 г). При болях у спині й остеоартрите середня добова доза трамадола/парацетамола (при многодозовых дослідженнях) становила 3-4 таблетки в добу. Таблетку приймають цілком, не роздрібнюючи й не розламуючи й запиваючи достатньою кількістю води. Прийом з їжею не впливає на концентрацію в плазмі. Таблетки трамадол/парацетамол швидко й майже повністю всмоктуються після прийому усередину. У клінічних випробуваннях Залдиар використовувався протягом 10 днів, 4 -х тижнів і навіть протягом двох років (у відкритому дослідженні).

До теперішнього часу накопичені дані по вивченню ефективності Залдиара при зубному й післяопераційному болі, болях у спині ( low-back pain), остеоартритической болю й при фибромиалгии. З огляду на багатобічну дію Залдиара, можна із упевненістю прогнозувати, що його використання не буде обмежено тільки цими варіантами хворій.

Проведені контрольовані клінічні випробування в пацієнтів з неонкологічним болем однозначно показали збільшення ефективності болезаспокійливої дії комбінації і її безпека при багаторазовому прийомі по потребі протягом тривалого періоду часу. Позначка-Аналіз клінічних випробувань показав, що ефективність лікування Залдиаром в 4 рази вище, ніж монотерапия трамадолом і більш, ніж в 1,5 рази вище, ніж монотерапия парацетамолом.

При м’язово-кістякових болях ефективність і безпека Залдиара оцінювалася в порівнянні з монотерапией трамадолом, з кодеїном/парацетамолом, як додавання до терапії НПВП/ЦОГ-2 і в тривалому випробуванні.

Було показано, що комбінації парацетамол/кодеїн і трамадол/парацетамол мають однакову силу й викликають однакове зменшення болю. Наприкінці четырехнедельного подвійного сліпого лікування приблизно 60-65% випробуваних і дослідників дали загальні оцінки «добре», «дуже добре» і «відмінно». В обох групах близько 40% пацієнтів приймали додаткові анальгетики.

Трамадол/парацетамол у порівнянні з монотерапией трамадолом (50 мг) випробовувався подвійним сліпим методом протягом 10 днів в 119 хворих із сильними болями в нижній частині спини. Пацієнти могли приймати («титрували» дозу по потребі) від 2 до 8 таблеток анальгетика в добу. Була показана достоврено більше висока анальгетическая ефективність комбинированнго анальгетика. У хворих остеоартрозом, поперековим болем і фибромиалгией рандомизированные подвійні сліпі контрольовані випробування проводилися протягом більше тривалого строку - від одного до трьох місяців. Ефект рівнявся із плацебо й монотерапией трамадолом. До включення у випробування пацієнти приймали (не менш 12 тижнів) НПВП або виборчий інгібітор ЦОГ-2. У перші 10 днів лікування доза становила 2-4 таблетки в добу, далі 1-2 табл. кожні 4-6 годин. Оцінювалася інтенсивність болю, ступінь зниження болю в порівнянні з її рівнем до початку випробування, задоволеність пацієнтом результатами лікування й ін. Аналіз числа пацієнтів, яких необхідно лікувати по даним глобальних оцінок лікування й відсотка пацієнтів, що припинили лікування через відсутність ефекту показав, що комбінація трамадол/парацетамол статистично вірогідно краще плацебо за три місяці (мал. 3). Один трамадол при тривалому лікуванні не був менш ефективний, чим комбінація двох препаратів. Медіана денної дози трамадола була менше в комбінованому препараті (150 мг/доба), чим при монотерапии трамадолом (200 або 400 мг у день), але все-таки комбінація була ефективною.

Рис. 3. Додавання “Залдиара” до нестероидным протизапальних препаратів і/або інгібіторам ЦОГ-2. Порівняльна ефективність

Сукупні результати, у тому числі плацебо-контрольовані дослідження з багаторазовим прийомом, підтвердили болезаспокійливу ефективність комбінації з фіксованою дозою для лікування помірного й сильного болю. У цілому комбінація трамадол/парацетамол була ефективної в різних моделях болю, включаючи зубний, післяопераційний, поперековий біль, остеоартроз і фибромиалгию.

Безпека комбінації трамадол/парацетамол у цей час може бути оцінена на підставі спостережень за 2836 випробуваними, з яких більше трьохсот приймали цю комбінацію більше 6 місяців. Аналіз безпеки вироблявся як за об’єднаним даними всіх випробуваних, що приймали препарат багаторазово й однократно, так і по окремих дослідженнях з однократного прийому при зубному й післяопераційному болі або при подвійних сліпих дослідженнях з багаторазовим прийомом ліків.

Небажані явища, що спостерігалися під час лікування, найбільше часто проявлялися в шлунково-кишковому тракті, центральній нервовій системі або у вигляді психічних розладів, і полягали в нудоті, запорах, сонливості, запамороченні й головному болі (табл. 4). Ступінь важкості небажаних явищ звичайно була від слабкої до помірної. Не було виявлено клінічно значимих, пов’язаних з ліками відхилень, у результатах лікарського обстеження при вимірі частоти серцевих скорочень або артеріального тиску. Не було ні одного випадку з анафилактоидными реакціями, хоча були відзначені такі алергійні реакції, як сверблячка, висипка, контактний дерматит, кропивниця й ін.

Частоти найбільше що часто зустрічаються небажаних явищ протягом прийому будь-яких доз комбінації трамадол/парацетамол були статистично значимі нижче, ніж для одного трамадола. Вплив викликаних ліками небажаних явищ особливо важливо в популяціях людей похилого віку, де такі небажані дії, як запор, можуть вплинути на якість життя пацієнта, а запаморочення може привести до падінь і травм. Порівняння частоти небажаних явищ у випробуваних у віці 65 років і більше показало, що в них також виявляються кращі характеристики безпеки для комбінації трамадол/парцетамол, у порівнянні з одним трамадолом.

Незважаючи на наявність багатьох типів болезаспокійливих засобів, лікування болю продовжує залишатися клінічною проблемою, особливо коли біль постійна й не зв’язаний зі злоякісними захворюваннями. При хронічному неонкологічному болі, наприклад, при ревматичних хворобах, нерідкі стани, що характеризуються значними змінами інтенсивності болю. У цій клінічній області існує необхідність болезаспокійливих засобів зі швидким початком дії, досточно сильних, з гарними характеристиками безпеки й гнучкістю дозування для адаптації до потреб, що змінюються, пацієнта. Запропонований препарат тармадол/парацетамол цілком задовольняє цим вимогам.