Фармакологія й фармація

Бактеріальні інфекції представляють серйозну проблему в літньому віці й впливають на плин багатьох хронічних захворювань, приводячи до збільшення строків госпіталізації, погіршенню прогнозу й збільшенню летальності в цієї категорії хворих. Ризик розвитку інфекцій збільшується з віком. Так, у людей похилого віку захворюваність домашньою пневмонією у два рази вище, ніж в осіб молодого й середнього віку, а частота госпитализаций при цьому захворюванні з віком збільшується в п’ять разів.

Складність проблеми лікування бактеріальних інфекцій у літніх визначається різними факторами, пов’язаними з:
діагностикою інфекції;
наявністю що привертають фак-торів, що сприяють виникненню інфекційного процесу й підтримують його;
віковими змінами фармакокінетики й фармакодинамики ліків;
наявністю супутніх захворювань і необхідністю проведення відповідного лікування;
характером збудників інфекційних захворювань;
соціально-економічними проблемами.

1. Діагностика інфекції. У хворих літнього віку багато захворювань, у тому числі інфекційні, часто протікають із убогою клінічною симптоматикою: відсутність гострого початку, слабко виражена пропасна реакція, помірні зміни лейкоцитарної формули (часто при відсутності лейкоцитозу). Іноді бактеріальні інфекції в літніх протікають атипично й клінічно можуть проявлятися симптоматикою з боку центральної нервової системи (зміни психіки, загальмованість, сплутаність свідомості, головний біль і ін.), раптовою появою або прогресуванням дихальної, серцевої або ниркової недостатності. У випадку “безпричинного” появи в літньої людини таких симптомів у першу чергу варто виключити інфекцію.

2. фактори, Що Привертають. Вікові зміни з боку багатьох органів і тканин визначають зниження здатності організму людини перешкоджати проникненню патогенних мікроорганізмів і протистояти розвитку інфекційного процесу. Варто виділити загальні й місцеві фактори, що сприяють частому розвитку інфекції в літніх.

Загальні: дегідратація, знижене харчування, зниження захисних бар’єрів шкіри й слизуватих у результаті атрофических процесів, імунодефіцит (у першу чергу зниження активності Ig M і функції Т-Лімфоцитів), порушення мікроциркуляції, порушення свідомості, недостатня особиста гігієна.

Дихальні шляхи: атрофія слизуватої верхніх і нижніх дихальних шляхів, зниження вентиляції легенів, кашлевого рефлексу, зменшення активності факторів місцевого захисту (реснитчатый епітелій, комплемент, макрофаги).

Сечові шляхи: зниження функції бруньок, обструкція сечовивідних шляхів (гіпертрофія або аденома передміхурової залози, камені, пухлини), недостатність сфінктерів.

Шлунково-кишковий тракт: підвищення внутрішлункового рн, гастроэзофагальный рефлюкс, запори, кишковий дисбактеріоз, зниження печіночного кровотока й погіршення функції печінки.

3. Зміни фармакокінетики ліків. З віком змінюється фармакокінетика лікарських засобів, що обумовлює зміну фармакодинамических ефектів. Зміни фармакокінетики характеризуються наступними основними компонентами.

Усмоктування. У літніх хворих усмоктування більшості антибактеріальних засобів не змінюється. Вікове зниження мезентериального кровотока може приводити до помірного зменшення швидкості, але не ступеня усмоктування ліків.

Розподіл. З віком зменшується зміст води в організмі й збільшується відносна маса жирової тканини. Отже, у літніх хворих зменшується обсяг розподілу водорозчинних ліків, що супроводжується деяким підвищенням їхніх концентрацій у крові. Обсяг розподілу жирорастворимых з’єднань збільшується. Відносно антибактеріальних засобів зміна обсягу розподілу ліків не має реального клінічного значення, тому що нівелюється більше істотними наслідками вікового зниження метаболізму й экскреции препаратів.

Метаболізм. Рівень метаболізму ліків у печінці знижується з віком у результаті зменшення печіночного кровотока й активності микросомальных ферментів. Це приводить до підвищення сироваткових концентрацій тих антибактеріальних засобів, які в основному (>50%) метаболизируют у печінці або виводяться з жовчю (цефоперазон, доксициклин, клиндамицин, хлорамфеникол, пефлоксацин, макроліди, изониазид, этионамид, пиразинамид, рифампицин).

Виведення. Більшість антибактеріальних препаратів виводиться бруньками. У зв’язку з тим, що з віком знижується рівень клубочковой фільтрації (до 65 років приблизно в 2 рази), экскреция багатьох лікарських засобів у хворих літнього віку вповільнюється, що приводить до збільшення їхніх концентрацій у крові. У літніх бажано коректувати дози антибактеріальних препаратів, що мають переважно нирковий шлях елімінації, залежно від величини клубочковой фільтрації. Це особливо важливо для потенційно токсичних ліків, таких як аминогликозиды, ванкомицин, карбенициллин, тетрациклін.

4. Супутні захворювання сприяють розвитку в літніх інфекційних захворювань і утрудняють антибактеріальну терапію. До цих захворювань треба насамперед віднести застійну серцеву недостатність, захворювання бруньок і ниркову недостатність, хронічні обструктивні захворювання легенів, цукровий діабет, цироз печінки, злоякісні новотвори. Крім того, їхня наявність вимагає проведення відповідної терапії, що збільшує ризик небажаних взаємодій антибіотиків з іншими засобами й появи токсичних ефектів лікарських препаратів. Найнебезпечнішими є комбінації аминогликозидов з петлевыми диуретиками (зниження слуху) або тиазидными диуретиками (нефротоксичность), эритромицина або тетрацикліну з дигоксином (гликозидная інтоксикація), фторхинолонов з теофиллином (судороги), метронидазола з варфарином (кровотечі), хлорамфеникола й сульфаніламідів з пероральними противодиабетическими засобами (гипогликемия).

5. Характер збудників. З віком може змінюватися спектр збудників інфекційних захворювань. Зокрема, у хворих молодого й середнього віку збудниками бронхіту є пневмокок, а також Н. influenzae і М. catarrhalis; у літніх пацієнтів нерідко зустрічаються також золотавий стафілокок і грамотрицательные бактерії, особливо при алкоголізмі, захворюваннях ЦНС. Збудниками внебольничных пневмоній у молодому віці, як правило, є пневмокок, микоплазма, хламидии; у хворих літнього віку значно рідше зустрічаються микоплазменные пневмонії, у той час як збільшується этиологическая роль стафілокока, грамотрицательных бактерій, анаэробов.

6. Соціально-економічні фактори безумовно грають не останню роль у проблемі лікування літніх. До них у першу чергу ставляться зниження пам’яті й інтелекту, що утрудняє контакт із цими пацієнтами, порушення рухових функцій, утруднення в самообслуговуванні, самітність, недостатня особиста гігієна, низький бюджет. Все це визначає недотримання режиму лікування й приводить до незадовільних результатів лікування.

До перерахованих складностей лікування варто додати той факт, що ряд антибактеріальних препаратів небажаний або протипоказаний хворим літнього віку. До таких засобів у першу чергу ставляться: аминогликозиды - нефротоксичность, вестибулярні порушення й глухота; полимиксины й тетрацикліни - нефротоксичность; хлорамфеникол - гноблення функції кісткового мозку; карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) - гипернатриемия (прогресування серцевої недостатності), гипокалиемия (аритмії); нитрофураны - токсичність при зниженій функції бруньок; пенициллины в більших дозах - судороги. Варто уникати рутинного призначення зазначених препаратів через те, що ризик потенційних токсичних ефектів може перевищувати сприятливий ефект лікування. Також не рекомендується широко застосовувати антибактеріальні засоби з бактериостатическим дією через ризик селекції стійких штамів мікроорганізмів і розвитку суперінфекції (тетрацикліни, сульфаніламіди, хлорамфеникол, линкомицин).

При виборі оптимального антибактеріального засобу у хворих літнього віку в першу чергу варто враховувати наступні фактори:
антимікробну активність антибактеріального засобу з урахуванням локалізації процесу й характеру збудника (перевагу мають препарати бактерицидної дії);
переносимость лікарського засобу;
вікові зміни фармакокінетики ліків;
зручність режиму дозування, особливо для препаратів, призначуваних усередину (бажано, щоб частота прийому ліки не перевищували 2 разів у добу, у противному випадку істотно зростає ризик невиконання режиму дозування);
вартість лікарського засобу (при лікуванні інфекцій в амбулаторних умовах).

Розглянемо конкретні приклади лікування бактеріальних інфекцій у літніх, які варто розділяти на “домашні” (внебольничные) і госпітальні.

Внебольничные інфекції

Однієї з найбільш серйозних проблем серед внебольничных інфекцій у літніх є інфекції нижніх дихальних шляхів (пневмонія, загострення хронічного бронхіту). Лікування цих інфекцій представляє особливі складності у зв’язку зі згаданими вище особливостями збудників, частою зустрічальністю так званих атипичных мікроорганізмів, до яких ставляться Legionella, Chlamydia, Mycoplasma і які характеризуються внутрішньоклітинним розвитком, тому важкодоступні для багатьох широко застосовуваних анти-биотиков (наприклад, пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов) через їхнє погане проникнення через клітинну стінку. При атипичной пневмонії в літніх, викликаної Chlamydia pneumoniae, рекомедуются макролидные антибіотики: эритромицин, рокситромицин (рулид, веро-рокситромицин, рокситромицин Лек), кларитромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин. Клінічна ефективність зазначених макролидов однакова, вони розрізняються лише по переносимости й частоті дозування. Крім того, труднощі лікування цих захворювань обумовлені широким поширенням резистентних форм деяких мікроорганізмів (стафілококи, Н. influenzae, M. catarrhalis, К. pneumoniae), продуцирующих бета-лактамазы. У зв’язку із цим класичний антибіотик бензилпенициллин у цей час не може розглядатися як засіб вибору при лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів, принаймні, у хворих старших вікових груп.

По цій же причині можна чекати більше низьку ефективність у літніх аминопенициллинов - ампициллина й амоксициллина.

Оптимальними препаратами в цей час для лікування внебольничных пневмоній і бронхіту є захищені пенициллины - амоксициллин/клавуланат і пероральні цефалоспорины II покоління, до яких ставиться цефуроксим аксетил. Зазначені препарати проявляють високу активність відносно пневмококів, гемофильной палички, золотавого стафілокока, а також деяких энтеробактерий (клебсиелла, кишкова паличка, протей). Амоксициллин/клавуланат активний також відносно анаеробних бактерій, тому може застосовуватися при пневмонії з високим ризиком аспірації (хворі із захворюваннями ЦНС, епілепсією, алкоголізмом), а також при ускладненнях - абсцедирование, эмпиема.

Певні перспективи в лікуванні респіраторних інфекцій у літніх пов’язані з появою в клінічній практиці препаратів нового покоління фторхинолонов, які характеризуються підвищеною активністю (у порівнянні з ранніми препаратами) відносно пневмококів, у тому числі стійких до пенициллинам і макролидам, а також надійною активністю проти інших збудників, у тому числі атипичных із внутрішньоклітинною локалізацією. У цей час у Росії зареєстровані два фторхинолона нові покоління - левофлоксацин і моксифлоксацин.

Госпітальні інфекції

Представляють найбільші складності в лікуванні хворих літнього віку. Вони виникають в 4-12% хворих, що перебувають у стаціонарі, і в літніх прямо пов’язані із тривалістю госпіталізації. Імовірність розвитку внутрілікарняних інфекцій у них в 2-4 рази, а летальність в 6-8 разів вище в порівнянні з більше молодими пацієнтами. Внутрілікарняні інфекції є безпосередньою причиною смерті 1% літніх хворих. Ризик розвитку інфекційних ускладнень значно зростає при таких нерідких у цієї категорії пацієнтів захворюваннях, як цукровий діабет, порушення мозкового кровообігу, цироз печінки, серцева й ниркова недостатність, злоякісні новотвори. факторами, Що Привертають, також є:
постільний режим;
парентеральное введення лікарських засобів і инфузионных розчинів;
инвазивные діагностичні дослідження;
внутрісудинні й сечові катетери;
порушений відтік сили;
нетримання сили й калу.

Найбільш частими внутрілікарняними інфекціями в літніх є інфекції бруньок і сечовивідних шляхів, пневмонія, післяопераційні хірургічні інфекції.

Труднощі лікування внутрілікарняних інфекцій у літніх обумовлені, з одного боку, частим виявленням “проблемних” мікроорганізмів (энтерококки, стафілококи, синегнойная паличка, энтеробактерии), з іншого боку - неухильною тенденцією росту частоти стійких штамів мікроорганізмів, головним чином грам-негативних до бета-лактамным антибіотиків (пенициллинам і цефалоспоринам). Крім того, у літніх серйозну проблему становить суперінфекція резистентними штамами бактерій або грибами, що виникає на тлі проведення антибактеріальної терапії. Причини схильності до розвитку суперінфекції полягають як в особливостях макроорганізму (колонізація умовно-патогенними мікробами порожнини рота й шлунка, дихальних і сечових шляхів, імунодефіцит і ін.), так і в нераціональному застосуванні антибіотиків:
необґрунтоване призначення препаратів широкого спектра дії;
надмірно тривалий курс лікування;
застосування препаратів бактериостатического дії;
тривале (більше 24 ч) застосування антибіотиків із профілактичною метою в хірургії.

Відомо кілька механізмів розвитку стійкості до антибактеріальних препаратів, серед них найбільш частим є вироблення деякими мікроорганізмами особливих ферментів (називаних бета-лактамазами), які порушують структуру бета-лактамных антибіотиків, у результаті чого останні втрачають свою антибактеріальну активність. У клінічній хіміотерапії виділяють три підходи до подолання резистентності мікроорганізмів, продуцирующих бета-лактамазы.
Застосування “нових” бета-лактамных антибіотиків, стабільних до дії бета-лактамаз:
карбапенемы (имипенем, меропенем);
цефалоспорины III покоління (цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон і ін.). В останні роки в клінічній практиці з’явилися цефалоспорины IV покоління, що характеризуються більше високою стабільністю до бета-лактамазам. До цефалоспоринам IV покоління ставиться цефепим.
Застосування антибактеріальних засобів інших класів, насамперед фторхинолонов, що добре зарекомендували себе при лікуванні госпітальних інфекцій різної локалізації через широкий спектр противомикробной активності, невеликої частоти стійких штамів, гарної переносимости, у тому числі в літніх хворих. До найбільш ефективним і добре вивчених препаратів цього класу ставляться ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин.
Застосування бета-лактамных антибіотиків у комбінації з інгібіторами бета-лактамаз. До останнього ставляться сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам. Деякі комбіновані препарати добре вивчені й давно застосовуються в клінічній практиці: амоксициллин/клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав), ампициллин/сульбактам (уназин, сультасин).

Лікування бактеріальних інфекцій у хворих літнього віку представляє складну й неоднозначну проблему, що важко обговорити докладно у всіх аспектах у короткому повідомленні. Ми постаралися представити найбільш важливі на наш погляд аспекти й указати підходи до рішення цієї проблеми. Використання даних підходів до питань лікування бактеріальних інфекцій у літніх і вибір сучасних антибактеріальних засобів дозволить підвищити ефективність проведеної терапії, скоротити тривалість лікування, що немаловажно, тому що дозволяє знизити ризик розвитку опортуністичної інфекції й токсичних ефектів лікарських препаратів.