Фармакологія й фармація

Cреди фармакологічних препаратів, що забезпечують нормалізацію ліпідного складу крові, сьогодні впевнено лідирують так звані статины. Будучи селективними інгібіторами ферменту - HMG-Co-Редуктазы, статины роблять виражене антигиперлипидемическое дія: істотно знижують рівень холестерину липопротеидов низкою щільності, у різному ступені підвищують рівень холестерину липопротеидов високої щільності (обладающих антиатерогенными властивостями) і вірогідно зменшують концентрацію тріглєцеродів. Вплив на рівень ліпідів, як правило, залежить від дози. Статины відносно малотоксичны, превосходно переносяться й добре сполучаються з іншими антигиперлипидемическими препаратами (секвестрантами жовчних кислот, нікотиновою кислотою й фибратами). Все це дозволяє вважати статины найбільш універсальними й перспективними лікарськими засобами лікування атеросклерозу.

На сьогодні група статинов представлена декількома препаратами - продуктами провідних фармацевтичних компаній світового рівня. Можна із упевненістю сказати, що всі сучасні статины є високоякісними препаратами, що повністю відповідають всім клініко-фармакологічним вимогам. При цьому розходження між ними в основному стосуються їхніх фармакологічних характеристик і способів виробництва (повністю синтетичні або имеющие почасти біологічну природу). Крім того, статины відрізняються друг від друга строком їхнього перебування на фармацевтичному ринку й, отже, ми маємо різний обсяг інформації про їхні якості при широкому клінічному використанні. Виробники статиновых препаратів постійно перебувають у стані запеклої конкурентної боротьби, прагнучи до максимального просування своїх продуктів на світовий фармацевтичний ринок. Ця боротьба не обмежується сферою виробництва й маркетингу. Конкуренція між препаратами неминуче впливає на відношення медичної громадськості до групи статинов у цілому й до окремих її представників. Основними аргументами на користь тої або іншої точки зору є результати всі нових і нових многоцентровых рандомизированных досліджень, здійснюваних за підтримкою зацікавлених фармацевтичних компаній.

Будь-яке порівняння клінічної ефективності різних статинов - це не що інше, як порівняльний позначка-аналіз результатів більших рандомизированных плацебо-контрольованих досліджень. чи Можна намагатися порівнювати препарати, опираючись на показники їхньої клінічної ефективності, отримані в різних дослідженнях? Прямо, безумовно, немає. Адже дослідження відрізняються друг від друга й за формою протоколу (дозовый режим і тривалість прийому препаратів; супутнє лікування, включаючи дієтотерапію) і, що саме головне, за основними критеріями включення хворих, а саме по їхньому клінічному статусі й вихідному рівні ліпідів крові. Ніж важче контингент хворих, тим менше ймовірність гарного клінічного ефекту від проведеного лікування. Не можна, наприклад, розраховувати на те, що при важких клініко-лабораторних проявах мультифокального атеросклерозу препарат буде так само ефективний, як і з появою перших симптомів помірковано вираженої коронарної недостатності. Ефективність статинов залежить також і від ліпідного складу плазми: чим вище, наприклад, рівень атерогенного холестерину ЛПНП, тим слабкіше результат застосування стандартних доз препаратів.

Інакше кажучи, не можна не враховувати основні клінічні характеристики хворих, що одержують статины: одна справа 30%-ное зниження летальності в групі хворих, перенесших інфаркт міокарда й страждаючих важкої гиперхолестеринемией (загальний холестерин > 7 ммоль/л), інша справа - те ж 30%-ное зниження летальності в групі хворих, не перенесших інфаркт міокарда й не страждаючих настільки вираженої гиперхолестеринемией (загальний холестерин < 6 ммоль/л). Якщо при цьому вдобавок використовуються й різні препарати в різних дозуваннях, то одержувані дані взагалі непорівнянні й ми можемо говорити лише про яких-небудь тенденції досить загального характеру.

Однак навряд чи варто впадати в повний нігілізм щодо результатів многоцентровых клінічних досліджень, властивий деякої частини лікарської аудиторії. По суті справи, многоцентровые дослідження сьогодні відіграють роль колективного лікарського досвіду (причому максимально об’єктивного завдяки випадковому відбору хворих у різні лікувальні групи й «сліпому» використанню активного препарату й плацебо), що не може придбати один лікар протягом всієї своєї професійної кар’єри ні відносно кількості хворих з тією або іншою патологією, ні відносно тривалості спостережень, ні відносно моніторингу переносимости й виявлення можливих побічних ефектів. Результати цих досліджень аналізуються, на їхній підставі робляться висновки, які у свою чергу лягають в основу нових рекомендацій і стандартів лікування, деякі з них можуть мати національний або навіть континентальний масштаб і застосовуватися медичною громадськістю великої кількості країн. Зрозуміло, ті ж результати використовуються й фармацевтичними компаніями з метою конкурентної боротьби.

Як приклад можна привести перелік семи найбільших рандомизированных досліджень клінічної ефективності статинов. Дотримуючи хронологічного порядку опублікування результатів, ці дослідження можна розташувати в такий спосіб:
1994 рік - 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) - перше дослідження такого масштабу, у якому продемонстровано 42%-ное зниження коронарної летальності в групі з 4444 хворих ИБС (із загальним холестерином плазми 5, 5-8,0 ммоль/л) на тлі більш ніж п’ятирічного прийому симвастатина в добовому дозуванні 20-40 мг.
1995 рік - WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). На тлі п’ятирічного (4,9 роки) прийому правастатина (40 мг у день) у групі з 6595 чоловіків, що не переносили інфаркт міокарда й страждаючих гиперхолестеринемией (середній рівень загального холестерину - 7,0 ммоль/л), відзначене зменшення частоти розвитку нефатального інфаркту міокарда й смерті від ИБС на 31%.
1996 рік - CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Продемонстровано 24%-ное зменшення частоти розвитку нефатального інфаркту міокарда й летального результату від ИБС у групі з 4159 хворих ИБС, перенесших інфаркт міокарда (рівень загального холестерину < 6,2 ммоль/л), на тлі п’ятирічного прийому правастатина в добовому дозуванні 40 мг.
1997 рік (січень) - Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft). Відзначено вповільнення прогресії коронарного атеросклерозу (на 31%) у групі з 1351 хворих, перенесших операцію аортокоронарного шунтування. Ефект наступав на тлі чотирирічного (4,3 роки) прийому ловастатина (40 мг у день), що забезпечує стійке зниження рівня холестерину липопротеидов низкою щільності до 2,5 ммоль/л.
1997 рік (серпень) - LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study). У групі з 429 хворих з ангиографически документованої ИБС і помірної гиперхолестеринемией відзначене вповільнення росту атеросклеротических бляшок у коронарних артеріях. Ефект отриманий на тлі прийому флувастатина (по 40 мг у день протягом 2,5 роки). При цьому частота розвитку важких клінічних проявів коронарної недостатності на тлі прийому препарату вірогідно не мінялося.
1998 рік (травень) - AFCAPS/TexCAPS (Air Force / Texas Atherosclerosis Prevention Study). У групі з 6805 чоловіків і жінок (середній рівень загального холестерину - 5,71 ммоль/л), що одержували протягом 5 років (5,2 роки) щодня 20-40 мг ловастатина, відзначено 37%-ное зниження ризику розвитку таких проявів ИБС, як інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія й раптова коронарна смерть.
1998 рік (листопад) - LIPID ( Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease). У групі з 9014 хворих ИБС, перенесших у минулому інфаркт міокарда або епізоди нестабільної стенокардії (рівень загального холестерину - від 4 до 7 ммоль/л), відзначено 24%-ное зниження коронарної летальності. Ефект отриманий на тлі шестирічного (6,1 року) прийому правастатина (40 мг у день).

Як інтегральний критерій ваги стану хворих, включених у те або інше рандомизированное дослідження, можна використовувати частоту розвитку інфаркту міокарда в групах плацебо за якийсь певний проміжок часу (наприклад, кількість інфарктів на 100 чоловік у групі плацебо за 5 років спостереження). Якщо розташувати перераховані дослідження в порядку зростання величини цього критерію, можна одержати представлену на малюнку діаграму (див. стор. 16).

Таким чином, наведені короткі описи основних рандомизированных досліджень переконують нас у тім, що кожне дослідження по-своєму унікально відносно поставлених завдань, методичного забезпечення й клінічних характеристик пацієнтів. Ці дослідження дали путівку в життя найбільш відомим сучасним статиновым препаратам. Чи зроблять їхні результати й результати інших досліджень, які ще не завершений, решаюшее вплив у боротьбі за пальму першості між окремими представниками групи статинов, ми довідаємося найближчим часом.

Слід особливо зазначити, що сьогодні на ринку статинов зложилася досить цікава ситуація, про яку чомусь не прийняте говорити. Кожний препарат, що претендує на широке поширення, крім обов’язкових доклинических і клінічних випробувань, неодмінно повинен профигурировать у якому-небудь досить великому рандомизированном дослідженні, аналіз результатів якого має на увазі порівняння даного препарату з якимось еталоном, якимось є родоначальник останнього покоління статинов - симвастатин. Цей додатковий етап просування статиновых препаратів на світовий ринок є неофіційним, однак, як ми все прекрасно розуміємо, обов’язковою умовою для всіх без винятку виробників. На жаль, зараз прийнято представляти окремі фармакологічні характеристики препарату (природно, тільки виграшні), постійно апелювати до аналогічних властивостей симвастатина. При цьому використовується винятково фрагментарний підхід: предметом зіставлення є тільки позитивні особливості того або іншого препарату, а про негативні моменти прийнято умовчувати. Подібний порівняльний аналіз некоректний по своїй суті, оскільки завжди включає елементи упередженості й суб’єктивізму. Сьогоднішню ситуацію на ринку статинов, користуючись спортивною термінологією, цілком можна назвати «гонкою за лідером». Помнете цей вид велосипедного спорту? Першим мчиться мотоцикліст на потужному мотоциклі, а за ним - група велосипедистів, що щосили натискають на педалі. При такій гонці мотоцикліст поза конкуренцією - всю роботу за нього виконує двигун внутрішнього згоряння. Будь-які спроби велосипедистів зрівнятися з ним, а вуж тим більше перевершити його - абсурдні. Таким «мотоциклом» для симвастатина є аж ніяк не чудові фармакологічні або клінічні якості (яким у нього досить), а історична місія, що випала на його частку, - стати першим статиновым препаратом з абсолютно доведеною високою клінічною ефективністю. Просто симвастатину «пощастило» бути першим. Це варто визнати, і не варто шукати в ньому ті вади, від яких неодмінно повинні бути врятовані інші статиновые препарати. Поки що немає підстав уважати, що статины, що з’явилися відносно недавно, мають виняткові переваги. Їх «життєздатність» буде перевірена практикою. Основні обмеження, властивій всій групі статинов, загальновідомі, і сьогодні існує реальна можливість вести незалежний пошук нових з’єднань, позбавлених тих або інших недоліків. Однак малоймовірно, що в найближчому майбутньому з’явиться «ідеальний» статиновый препарат, що замінить собою всю групу. Історія препаратів інших фармацевтичних груп не дає підстав для такого оптимізму. Швидше за все, кожний із представників статиновых препаратів займе своє, належне йому місце.