Фармакологія й фармація

Cнижение продукції соляної кислоти є одним із провідних напрямків патогенетической терапії хворих виразковою хворобою (ЯБ) шлунка (ЯБЖ) і дванадцятипалої кишки (ЯБДПК). Oно може бути реалізоване на всіх етапах секреторного процесу, у тому числі й на кінцевих етапах утворення соляної кислоти париетальной кліткою.

Одними з перших антисекреторних препаратів були М-Холинолитики. Обґрунтуванням до призначення неселективних антихолинергических засобів була їхня здатність гальмувати в різному ступені як базальну, так і стимульовану секрецію соляної кислоти. Однак у зв’язку з неселективностью їхньої дії, наявністю ряду побічних ефектів (сухості в роті, зниження гостроти зору, затримки сечовипускання) і таких протипоказань до їхнього використання, як глаукома, аденома передміхурової залози, ці засоби стали рідко використовуватися. Селективні М-Холинолитики дотепер використовуються в клінічній практиці.

В 1972 році J. Black відкрив можливість специфічної блокади гистаминовых рецепторів обкладочных кліток (Н 2-рецепторів), і в 1976 році з’явився циметидин, що поклав початок новому напрямку в лікуванні ЯБ. Результати вивчення динаміки шлункової секреції на тлі прийому циметидина як у здорових, так і у хворих ЯБ виявилися суперечливими.

Незабаром були розроблені Н 2-блокаторы друге й третє покоління ранитидин і фамотидин, у порівнянні із циметидином вони більш селективно діють на Н 2-рецептори, майже не впливаючи на H 1-рецептори.

Наступний напрямок кислотоподавляющей терапії ЯБ було спрямовано на блокаду кінцевого етапу секреції соляної кислоти. Широко застосовувані в клінічній практиці блокаторы Na+ -ДО+-Атфазы управляють секреторним процесом, впливаючи на протоновую помпу париетальной клітки.

Представниками даного класу препаратів є омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат протягом тривалого часу робить гальмуюча дія на шлункову секрецію, що обумовлено утворенням міцних з’єднань його з Na+-ДО+-Атфазой париетальной клітки. Омепразол у добовій дозі 20 мг знижує виділення соляної кислоти протягом 24 год у середньому на 94%.

Антисекреторна дія цього препарату перевершує ефект Н 2-блокаторов у два-десять разів.

Порівняльне вивчення впливу 20 і 40 мг омепразола на кислотну продукцію виявило перевагу більших доз: омепразол у добовій дозі 40 мг, призначуваний протягом чотирьох тижнів, повністю гнітив базальну й стимульовану кислотність. Багато дослідників писали про переваги омепразола при лікуванні хворих виразковою хворобою, уважаючи, що цей препарат навіть у добовій дозі в 20 мг викликає більше швидке загоєння виразок, чим лікування блокаторами Н 2-рецепторів. По даним деяких дослідників, через два тижні від початку лікування частота рубцювання виразок коливалася в межах 58-82%, а при прийманні ранитидина - від 39 до 62%; після чотирьох тижнів частота загоєння виразок доходила до 100 і 84% відповідно.

В останні роки велике значення в лікуванні ЯБ приділяється эрадикации Helicobacter pylori (HP). По даним Labenz J. (1996), після эрадикации HP антисекреторний ефект 20 мг омепразола підсилювався: середньодобовий рн збільшувався з 3,0 до 5,5 ЕД, а в нічний час - з 2,1 до 6,4 ЕД. Однак без призначення антисекреторних препаратів середньодобові значення рн були такими ж, як і до проведення эрадикации. Інші ж автори думають, що сама по собі эрадикация HP приводить до зниження внутрішлункової кислотності.

Незважаючи на широкий арсенал кислотоподавляющих препаратів, збільшується число пацієнтів з ускладненим плином ЯБ, велике число хворих з довгостроково- виразками, що нерубцюються. З огляду на наявність резистентності до Н 2-блокаторам і інгібіторам протонної помпи, стає ясної необхідність індивідуального підбора препаратів з визначенням оптимальної дози й часу його прийому. Не менш важливе питання вибору характеру лікування: застосування монотерапии антисекреторними препаратами: блокаторами протонної помпи або Н 2-рецепторів.

Деякі автори вважають за доцільне застосовувати комбінацію антацидных і антисекреторних препаратів. З’явилися роботи, що пропонують сполучити призначення інгібіторів РР1 у денний час із прийомом Н 2-блокаторов у вечірнє, тому що препарати цієї групи більшою мірою знижують нічну секрецію.

На якому б із зазначених варіантів не зупинився практичний лікар, важливо врахувати необхідність підтримки внутрішлункового рн на рівні вище 4 ЕД протягом 18-20 ч у добу. За таких умов виразка гоїться в 100% випадків.

Також важливо враховувати добовий біоритм внутрішлункового кислотообразования.

Знаючи тривалість латентного періоду й дії препарату, можна визначити час прийому препарату, для того щоб тривалість його фармакологічної дії збігалася з періодом зниження внутрішлункової кислотності в даного хворого. Для рішення цього завдання проводяться фармакологічні проби.

Для оцінки результатів фармакологічних проб всі автори рекомендують такі параметри, як латентний період, тривалість дії препарату, лужний час, площа защелачивания й індекс ощелачивания.

Значну проблему в лікуванні ЯБ представляє резистентність частини хворих до антисекреторних засобів. За даними різних дослідників, частота цього феномена коливається від 11,5 до 25%.

Згідно Е. Ю. Линару (1968), резистентність констатується у випадку, якщо препарат не викликає підвищення рн більш ніж на 2 ЕД від вихідного рівня.

Ефективність препаратів, зокрема Н 2-блокаторов, неоднакова в різних груп пацієнтів. Одним з факторів, що знижують її, є паління.

Виходячи зі сказаного, у нашім дослідженні ми вивчали латентний період, рівень кислотоподавляющего дії блокаторов протонної помпи й інгібіторів Н 2-гистаминовых рецепторів при интергастральной добової рн-метрии.

Для проведення дослідження були сформовані три групи хворих виразковою хворобою шлунка й дванадцятипалої кишки в гострій фазі захворювання. Хворі включалися в дослідження після эндоскопического обстеження з біопсією, для визначення фази виразкової хвороби. Для виявлення кислотоподавляющего ефекту хворим робилися фармакологічні проби при проведенні интергастральной добової рн-метрии через восьма година після початку дослідження; після виявлення у хворого гіперсекреції (рн від 1,5 і нижче) призначався один з кислотоподавляющих препаратів. У результаті проведених досліджень отримані наступні дані.

Лікарська проба з ранитидином у дозі 150 мг (препарат гистак, Ranbaxy) була проведена в 15 хворих ЯБДК. У дослідження були включені дев’ять чоловіків і шість жінок від 21 до 53 років, тривалість ЯБ нараховувала 7,71 ± 1,5 років. Часто рецидивирующее плин ЯБ відзначалося у восьми пацієнтів, рідко рецидивирующее - у п’яти, уперше виявлена виразка - у двох чоловік. Десять пацієнтів курили, п’ять були некурящими.

Динаміка показників рн (час із рн > 4) на тлі прийому ранитидина (420 хв), фамотидина (631 хв), омепразола (1013 хв)

Час початку відповіді рн після перорального прийому 150 мг ранитидина позначалося нами як латентний період і рівнялося в тілі шлунка (ТЖ) 53 і 65 у лантральном тілі (АТ). Максимальний підйом рн відзначався на рівні 7,6 у ТЖ і 7,7 в АТ. Тривалість часу із рн більше 4 нараховувала 247 хв для ТЖ і 276 - для АТ.

В 14 пацієнтів з ЯБДК проводилася фармакологічна проба з фамотидином (препарат фамонит, Cadila Healthcare). Дослідження проводилося в десяти чоловіків і чотирьох жінок у віці від 30 до 56 років. Часто рецидивирующее плин відзначався в семи хворих, рідко рецидивирующее - у чотирьох, уперше виявлена виразка в трьох чоловік. Латентний період після прийому 20 мг фамотидина для ТЖ рівнявся 100, а для АТ - 98 хв. Рівень максимального підйому рн становив 8 для ТЖ і 8 для АТ. Тривалість часу із рн більше 4 рівнялася 396 хв для ТЖ і 408 - для АТ.

Фармакологічна проба з омепразолом (препаратом омез, Dr. Reddis Laboratoriеs) проведена в 28 пацієнтів з ЯБДК - 15 чоловіків і в 13 жінок. Вік пацієнтів коливався від 32 до 58 років. Тривалість ЯБ нараховувала 10,54 роки. Часто рецидивирующее плин відзначався в 13 хворих, рідко рецидивирующее - у трьох пацієнтів, виразка вперше була виявлена в 12 чоловік.

Для проведення фармакологічної проби омепразол призначався однократно перорально в дозі 20 мг. Тривалість латентного періоду рівнялася 118 хв у ТЖ і 105 хв в АТ.

Максимальний підйом рн у ТЖ відзначався на рівні 8,5, а в АТ - 8,5. Тривалість періоду часу із рн більше 4 рівнялася 603 хв для ТЖ і 612 хв для АТ.

При оцінці результатів проб латентний період був вірогідно більше тривалим при прийманні омепразола. Тривалість періоду часу із рн більше 4, рівень максимального підйому рн, величина площі защелачивания й індексу ощелачивания були вірогідно вище після прийому омепразола в порівнянні з Н 2-блокаторами.Наступний напрямок кислотоподавляющей терапії ЯБ - блокада кінцевого етапу секреції соляної кислоти (А. М. Ногалер, 1991; Ю. Б. Белоусов, 1993). Широко застосовувані в клінічній практиці блокаторы Н+-ДО+-Атфазы управляють секреторним процесом, впливаючи на протоновую помпу париетальной клітки. Представниками даного класу препаратів є омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат протягом тривалого часу робить гальмуюча дія на шлункову секрецію, що обумовлено утворенням міцних з’єднань його з Н+-ДО+-Атфазой париетальной клітки

Якщо у відповідь на прийом препарату рн не перевищував 4 ЕД, то проба вважалася незадовільної, а пацієнт - резистентним до препарату. Резистентність до ранитидину відзначалася в трьох хворих, до омепразолу - у двох пацієнтів. Звертають увагу більші індивідуальні розходження в тривалості латентного періоду, часу дії препарату, високий відсоток резистентності до ранитидину й омепразолу, що підкреслює значимість проведення фармакологічних проб при індивідуальному підборі терапії.

Таким чином, у результаті проведених нами досліджень показано, що необхідно індивідуальний підбор кислотоподавляющей терапії хворим з ЯБЖ і ЯБДПК, особливо у хворих із уперше виявленою виразкою й хронічною виразкою, резистентної до проведеної терапії. При цьому у випадках із хронічними виразками лікування блокаторами протонної помпи (омепразол) є альтернативою хірургічному лікуванню. Із впровадженням у клінічну практику добової интергастральной рн-метрии значно розширюються можливості по індивідуалізації кислотоподавляющей терапії виразкової хвороби шлунка й дванадцятипалої кишки.