Фармакологія й фармація

Біль являє собою складний суб’єктивний феномен, що включає відчуття, що вказують на реальне ушкодження або погрозу ушкодження тканин, і афективну реакцію на це відчуття.

Болючий синдром при запальних і дегенеративно-дистрофічних захворюваннях суглобів і хребта, травмі й іншим станам, у тому числі потребуючого проведення знеболювання, залишається найбільш частою причиною обігу хворих за невідкладною медичною допомогою . Так, по даним McLean S.A. і соавт. (2002), серед 14,5 млн. екстрених обігів помірний болючий синдром був виявлений в 2 млн. пацієнтів (14% випадків), виражений - в 2,9 млн. (20%). Cordell W.H. і соавт . (2002) уважають, що саме біль є причиною обігу пацієнтів за невідкладною медичною допомогою в 52% випадків.

У Росії, по даним Національного науково-практичної суспільства швидкої медичної допомоги (НПОСМП), за останні 3 роки кількість викликів бригад швидкої медичної допомоги (СМП) із приводу гострих і хронічних болючих синдромів значної зросло. Так, у Москві загальна кількість подібних викликів з 2000 по 2002 рік збільшилося з 22 782 до 32 509, у Смоленську - з 6012 до 9210, у Южно-Сахалинске - з 5315 до 9833, у Нальчику - з 9221 до 12 261, у Норильську - з 4280 до 4505. У той же час, згідно літературним даним, знеболювання одержують не всі пацієнти, які в ньому бідують. По даним McLean S.A. і соавт. (2002), адекватне лікування проводилося тільки 21% пацієнтів, нуждавшихся в екстреному знеболюванні. І навіть у тих випадках, коли знеболювання проводять у рамках невідкладної терапії, воно далеко не завжди виявляється ефективним. Причинами цього можуть бути використання малоефективних лікарських засобів, стандартні, або застарілі схеми їхнього застосування, рефрактерность пацієнтів, що особливо часто використовують анальгетики, побічні ефекти й ін. (Жуків А.Е. і соавт., 2002). Традиційне знеболювання на догоспитальном етапі в Росії проводять метамизолом натрію. По статистиці на 1000 викликів бригад швидкої й невідкладної допомоги витрачається 3-5 л цьогоього препарату. У той же час, крім метамизола, нестероидные протизапальні препарати (НПВП) на російському ринку представлені 570 найменуваннями (Формулярна система Федеральний посібник з використання лікарських засобів випуск 4, 2003).

Для правильного вибору найбільш ефективного препарату важлива принципова характеристика НПВП із урахуванням ряду параметрів, таких як знеболююча активність (вплив на проведення болючий импульсации, на обмін ендогенних опиоидов), вибірковість у відношенні ЦОГ-2, биодоступность, можливість різних шляхів введення, швидкість досягнення ефекту, відсутність активних метаболітів, збалансована виведення, відсутність місцевих ускладнень. «Золотим стандартом» ефективності й еталоном безпеки визнаний диклофенак-натрій (Вольтарен) - найбільше широко використовуваний препарат із групи НПВП (Насонова В.А., 2000). Крім периферичного, передбачається наявність у препарату центрального механізму знеболюючої дії (Burian M. et al., 2003). Варто помітити, що при значному ступені виразності болючого синдрому Вольтарен може вводитися внутрівенно. Безпосередньо перед в/в введенням Вольтарен варто розводити в такий спосіб: 100-500 мол 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози змішують із розчином натрію бікарбонату для ін’єкцій (0,5 мол 8,4%, або 1 мол 4,2% розчину, або відповідна кількість розчину іншої концентрації); до отриманого инфузионному розчину додають уміст 1 амп. Вольтарена (75 мг). Залежно від ступеня виразності болючого синдрому инфузию здійснюють протягом 30-180 хв. З метою запобігання післяопераційних болів після операції проводять инфузию «ударної» дози препарату (25-50 мг за 15-60 хв), надалі инфузию препарату продовжують зі швидкістю 5 мг/год (до досягнення максимальної добової дози 150 мг). Для оцінки порівняльної ефективності й безпеки парентерального застосування на догоспитальном етапі метамизола натрію й диклофенака натрію при болючих синдромах різного походження нами було проведене відкрите многоцентровое контрольоване клінічне дослідження.

У дослідження включали пацієнтів старше 18 років з гострим болем або загостренням хронічного болючого синдрому при запальних захворюваннях суглобів, дегенеративно-дистрофічних захворюваннях хребта й суглобів (артралгії,люмбаго, ишалгия й т.д.), посттравматическими болючими синдромами, нирковою колькою. Критеріями виключення були вік менш 18 років, вагітність, лактація, реакція гіперчутливості на НПВП (у тому числі до метамизолу, ацетилсаліциловій кислоті) в анамнезі, захворювання системи кровотворення й порушення гемостазу в анамнезі, виразкова хвороба шлунка й дванадцятипалої кишки в стадії загострення, застійна серцева недостатність, бронхіальна астма, виражені порушення функції печінки й/або бруньок, систолическое артеріальний тиск нижче 100 мм рт.ст. у хворих із пневмонією, проведена у момент дослідження антибиотикотерапия фторхинолонами або макролидами. На догоспитальном етапі внутримышечно вводили метамизол натрію (2 мол 50% розчину в/м) або диклофенак (Вольтарен, Novartis Pharma, Швейцарія, 3 мол - 75 мг в/м). Групу метамизола склали 240 хворих (середній вік 57,51±0,9), З них в 139 (57,9%) диагностирована скелетно-м’язовий біль, в 49 (20,4%) - посттравматическая, в 52 (21,7%) - ниркова колька. У групу диклофенака ввійшли 153 пацієнта (середній вік - 54,17±1,1 років). В 96 (62,7%) з них відзначена скелетно-м’язовий біль, в 28 (18,3%) - посттравматическая, в 45 (18,9%) - ниркова колька. Групи були також порівнянні за віком і підлогою хворих.

Інтенсивність болючого синдрому й ефективність проведеної терапії оцінювалися декількома способами:

А. Візуально-аналогова шкала (ВАШ). Хворий відзначав рівень виразності болючого синдрому на 100 мм шкалі, де «0» - відсутність болю, «100» - макс. біль до й через 20 хв послу введення препарату.

Б. Шкала полегшення болю . Через 20 хв послу введення препарату пацієнтові ставили запитання: « чиЗменшилася у Вас інтенсивність болю після введення препарату в порівнянні з болем до введення препарату?». Можливі варіанти відповіді оцінювали в балах: 0 - біль анітрошки не зменшився, 1 - небагато зменшилася, 2 - зменшилася, 3 - сильно зменшилася, 4 - зникла повністю.

В. Оцінювали час настання виразного знеболюючого ефекту. Госпіталізація, як критерій ефективності, не розглядалася, оскільки при нирковій кольці й травмі, відповідно до сформованих принципів, пацієнти госпіталізуються поза залежністю від результатів лікування на догоспитальном етапі. Відповідно, кількість повторних викликів бути оцінено тільки із приводу скелетно-м’язового болю. Зменшення болю через 20 хв. після внутримышечноговведения анальгетика, оцінене з використанням ВАШ, у групі метамизола склало 54,6±1,4, диклофенака - 61,0±2,0 (р<0,05). Зниження інтенсивності болючого синдрому на 50% і більше відзначили 67,9% пацієнтів у групі метамизола, 69,9% - диклофенака. Аналогічні дані отримані при оцінці ефективності знеболювання, що проводилося, з використанням шкали полегшення болю. Середній бал по шкалі полегшення болю склав для метамизола 1,8±0,05, для диклофенака - 2,5±0,46 (р<0,01). Помітне зменшення болю вірогідно швидше (р<0,01) наступало при використанні диклофенака в порівнянні з метамизолом натрію (20,0±0,5 хв і 26,9±0,47 хв відповідно) (мал. 1). Ефективність вивчених препаратів виявилася неоднакової при болючому синдромі різного генеза. Результати порівняльної оцінки знеболюючої активності метамизола натрію й диклофенака натрію при болючому синдромі різного генеза представлені в таблиці 1. Як видно із представлених даних, середня різниця інтенсивності скелетно-м’язового болю до й після лікування, оцінена за допомогою ВАШ, у групі метамизола склала 52,7±1,8, у групі диклофенака - 57,7±2,4 (р>0,05). Середній бал по шкалі полегшення болю в групі метамизола виявився вірогідно (р<0,01) нижче, ніж у групі диклофенака (1,8±0,06 і 2,6±0,09 відповідно). Повторні виклики із приводу скелетно-м’язового болю були відзначені в 18% випадків після використання метамизола й в 9,4% - після застосування диклофенака натрію. Середня різниця інтенсивності болю, що виникла у зв’язку із травмою до й після лікування, оцінена за допомогою ВАШ, у групі метамизола склала 58,9±3,0, у групі диклофенака - 60,0±4,6 (p>0,05). Середній бал по шкалі полегшення болю склав для метамизола 2,1±0,12, для диклофенака - 2,17±0,21 (р>0,05). При нирковій кольці середня різниця інтенсивності болю до й після лікування, оцінена за допомогою ВАШ, у групі метамизола склала 59,6±3,5, у групі диклофенака - 72,4±4,7 (р<0,01). Середній бал по шкалі полегшення болю склав для метамизола 1,8±0,13, для диклофенака - 2,8±0,17 (р<0,01). Різні знеболюючі засоби по-різному переносилися хворими; виявлені в ході дослідження небажані явища підсумовані в таблиці 2. Як видно із представлених даних, серед системних небажаних явищ найбільше часто зустрічалися дискомфорт в эпигастрии, сонливість, запаморочення, анорексия, частіше вони спостерігалися після використання метамизола.

Згідно з літературними даними, основні побоювання у відношенні метамизола натрію пов’язані з високим ризиком розвитку агранулоцитоза ( Marquez J . A . et al ., 1998, Prieto Alvarez M . P . et al ., 1998, van der Klauw M . M . et al ., 1998). З іншого боку, за висновком експертів ВІЗ, «короткочасне застосування метамизола у хворого без алергії до нього навряд чи приведе до розвитку значимих токсичних ефектів, для появи яких потрібні або більші разові дози, або кількаразовий повторний його прийом до плину певного проміжку часу». Так, відповідно до результатів аналізу 11 досліджень (550 пацієнтів, що одержували метамизол натрію із приводу ниркової кольки) найбільш часті побічні ефекти препарату при короткочасному його застосуванні - сухість у роті й сонливість, а розвиток агранулоцитоза не було відзначено в жодному випадку (Edwards J.E. et al., 2002). На тлі терапії диклофенаком побічні ефекти зустрічаються рідко, частіше інших спостерігають головний біль, алергійні реакції, біль у животі. Описано рідкі випадки розвитку гемолитической анемії після внутрім’язового введення препарату (Ahrens N. et al., 2004); внутрім’язове його введення може бути хворобливим (Chui P.T., Gin T. 1995). Слід зазначити, що випадків алергійних реакцій і підвищення кровоточивости (природно, без обліку можливих побічних явищ на віддаленому етапі) у нашім дослідженні не зареєстровано, тобто однократне застосування всіх досліджуваних препаратів представляється цілком безпечним. У той же час застосування метамизола в 32 випадках, і диклофенака - в 13 викликало місцеві реакції - больв місці ін’єкції. При проведенні фармакоэкономического аналізу був використаний критерій « вартість-ефективність» ( CEA - cost - effectiveness analysis ).

Аналіз такого роду дозволяє врахувати й співвіднести як витрати, так і ефективність (результати) медичних втручань. Співвідношення « вартість-ефективність», що показує вартість досягнення бажаного результату, розраховується по формулі CEA=C/Ef, де «CEA» показує вартість лікарських засобів на одиницю ефективності, «C» - середня вартість лікування (вартість медикаментів+вартість повторних викликів бригад СМП, вартість кожного виклику визначена в 800 руб.), «Ef» - ефективність лікування (імовірність досягнення позитивного результату за обраним критерієм ефективності). Як позитивний результат було обране зниження інтенсивності болючого синдрому на 50% і більше. Ураховувалися ціни на лікарські препарати в рублях на березень 2004 р. (дані інформаційного агентства «Мобиле»). Як видно з даних, представлених у таблиці 3, витрати на одиницю ефективності при використанні метамизола натрію склали 1,58 руб., диклофенака (Вольтарена) - 1,19 руб. З економічної точки зору однократне знеболювання метамизолом здається більше вигідним, однак більша кількість повторних викликів і побічних ефектів після його застосування в остаточному підсумку приводить до збільшення витрат на лікування. Таким чином, застосування диклофенака натрію (Вольтарена) при болючому синдромі різного генеза більш ефективно й безпечно в порівнянні з використанням метамизола натрію. Особливо висока ефективність диклофенака натрію при нирковій кольці. Крім того, у порівнянні з метамизолом натрію, з урахуванням частоти повторних викликів і побічних ефектів, застосування диклофенака натрію виявляється на догоспитальном етапі економічно більше вигідним.