Фармакологія й фармація

Нестероидные протизапальні препарати (НПВП), основними показаннями для призначення яких є запалення різної природи й локалізації, біль і лихоманка - найбільше широко застосовувані в медицині лікарські засоби [1-3]. Поряд із запальними захворюваннями, вони широко використовуються при різних патологічних станах, що характеризуються гострими й хронічними болями, а також як компонент периоперационной і післяопераційної аналгезії [1].

Основний механізм дії НПВП придушення синтезу простагландинов (ПГ) важливих медіаторів болю й запалення. У цей час широке поширення одержала концепція про те, що анальгетический і протизапальний ефекти НПВП визначаються ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ)2, а розвиток побічних реакцій придушенням ЦОГ1 изоферментов, що регулюють синтез відповідно “провоспалительных” і “цитопротективных” ПГ [4,5]. Ця концепція виявилася досить плідної й послужила основою для розробки нового класу протизапальних препаратів, так званих “селективних інгібіторів ЦОГ2″ (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид, этодолак). У процесі численних клінічних досліджень було показано, що селективні інгібітори ЦОГ2 настільки ж ефективні, як і “неселективні” НПВП, але рідше викликають побічні ефекти з боку желудочнокишечного тракту (ЖКТ) [4,6,7].

Однак в останні роки з’явилися нові факти про роль Цогзависимого синтезу ПГ у нормі й патології й Цогнезависимых механізмах ефективності й токсичності НПВП. Точка зору про те, що ЦОГ1 є “фізіологічним”, а ЦОГ2 “патологічним” ферментами в цей час переглядається [4]. Наприклад, при деяких формах запалення інгібітори ЦОГ2 проявляють протизапальні ефекти тільки в дуже високих дозах, що блокують активність не тільки ЦОГ2, але й ЦОГ1, і не впливають (на відміну від “неселективних” НПВП) на лейкоцитарну інфільтрацію в зоні запалення. Є дані про Цогнезависимых центральні й периферичних анальгетических ефекти НПВП і про здатність “неселективних” НПВП робити більше виражене анальгетическое дію в порівнянні із селективними інгібіторами ЦОГ2 [8,9].

З іншого боку, отримані дані про фізіологічну роль ЦОГ2 залежні синтези ПГ у загоєнні виразок, “адаптивної цитопротекции” кліток ЖКТ до токсичних речовин і стресу, регуляції овуляції, функції бруньок, синтезі простациклина (PGI2) клітками эндотелия посудин, репарації переломів костей кістяка [10]. “Симптоматичні” побічні ефекти (болю в животі, диспепсія й ін.), які нерідко є підставою для переривання лікування, з однаковою частотою розвиваються в пацієнтів, що приймають селективні ЦОГ2 інгібітори й “неселективні” НПВП [6]. Крім того, незважаючи на відносну безпеку, у пацієнтів, що одержували “селективні” ЦОГ2 інгібітори, також описаний розвиток важких ускладнень із боку ЖКТ (шлункові кровотечі, перфорації, обструкція), що іноді приводили до летальних исходам. Тому пацієнтам, що мають високий ризик ускладнень із боку желудочнокишечного тракту, необхідно проводити інтенсивну профілактику (блокаторы протонної помпи, мизопростол) незалежно від того, чи одержують вони “селективні” інгібітори ЦОГ2 або “неселективні” НПВП [6].

Особлива увага в останні роки приділяється кардиоваскулярной і ниркової безпеки селективних ЦОГ2 інгібіторів, судинні ефекти яких (придушення синтезу PGI2 і відсутність дії на синтез тромбоксана (Tx) А2) протилежні дії ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах (придушення Tx2 і відсутність впливу на продукцію PGI2) і, виходячи з теоретичних передумов, можуть приводити до посилення тенденції до гіперкоагуляції [4]. Дійсно, результати окремих досліджень і клінічних спостережень свідчать про більше високу частоту розвитку інфаркту міокарда у хворих остеоартрозом на тлі лікування рофекоксибом, чим напроксеном [11], і про розвиток тромбозів в 4 пацієнтів із системної червоної волчанкой (ВКВ) і антифосфолипидным синдромом, що одержували целекоксиб [12]. Детальне обговорення кардиоваскулярных і ниркових ефектів селективних ЦОГ2 інгібіторів і НПВП у цілому виходить за рамки завдань даної публікації. Варто лише підкреслити, що, на думку ряду дослідників, збільшення ризику тромбозів на тлі лікування селективними інгібіторами ЦОГ2 представляється малоймовірним і не підтверджується при аналізі результатів їхнього застосування в клінічній практиці [6,7]. Більш імовірно, що деякі “неселективні” НПВП (наприклад, напроксен), можуть володіти певним “аспириноподобным” кардиопротективным дією. Тому пацієнтам, які мають фактори ризику кардиоваскулярных катастроф, на тлі прийому селективних інгібіторів ЦОГ2 особливо показане профілактичне призначення низьких доз ацетилсаліцилової кислоти [6]. Однак оскільки прийом ацетилсаліцилової кислоти сам по собі є чинником ризику важких ускладнень із боку ЖКТ, питання про те, які реальні переваги “селективних” ЦОГ2 інгібіторів відносно ризику розвитку ускладнень із боку ЖКТ перед “неселективними” НПВП при сочетанном прийомі з ацетилсаліциловою кислотою, залишається відкритим. Ще один аспект цієї проблеми, що вимагає подальшого вивчення, пов’язаний з тим, що деякі НПВП (наприклад, ибупрофен) мають здатність скасовувати “антитромботический” ефект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти [13].

Таким чином, оскільки селективні інгібітори ЦОГ2 також потенційно не позбавлені недоліків (табл. 1), “неселективні” НПВП продовжують залишатися лікарськими засобами, які ще тривалий час будуть займати дуже важливе місце в клінічній практиці. Необхідно також мати на увазі, що безпека “неселективних” НПВП залежить не тільки від виразності ингибиции ЦОГ2, але й від інших фармакологічних властивостей препаратів. Наприклад, наявність печіночної энтероциркуляции, що визначає більше тривалий контакт препарату зі слизуватої желудочнокишечного тракту, приводить до збільшення гастроентерологічної токсичності НПВП [14]. Тому “неселективні” НПВП із певними фармакологічними властивостями (коротким T1/2, швидким усмоктуванням і елімінацією, відсутністю печіночної рециркуляції) і “збалансованою” активністю у відношенні ингибиции ЦОГ1 і ЦОГ2 можуть перевершувати селективні інгібітори ЦОГ2 по ефективності й лише незначно уступати їм по безпеці.

До таких препаратів можна віднести похідне пропионовой кислоти - кетопрофен, що протягом багатьох лет широко застосовується в клінічній практиці [15]. З фармакологічної точки зору кетопрофен характеризується наступними особливостями [16]. Він дуже швидко абсорбується в ЖКТ і досягає максимальної концентрації в плазмі протягом 1-2 годин, легко проникає в порожнину суглобів і довгостроково затримується в синовіальній рідині. Препарат володіє дуже коротким Т1/2 (1-2 години) і швидко виводиться з організму. Це знижує ризик його акумуляції навіть у хворих літнього віку з порушенням функції печінки й бруньок. Дійсно, у спеціальних дослідженнях не було виявлено виражених фармакокинетических розходжень при призначенні кетопрофена хворим із захворюваннями суглобів молодого й літнього віку, а його гарна переносимость особами літнього віку підтверджена в серії спеціальних клінічних досліджень [17,19]. Важливе значення має той факт, що кетопрофен не робить істотного впливу на синтез протеогликана хондроцитами кролика й людину in vitro і in vivo і, отже, може розглядатися, як «хондронейтральный» препарат [20]. Це свідчить про те, що застосування кетопрофена у хворих дегенеративними захворюваннями суглобів більш переважно, ніж деяких інших НПВП. Кетопрофен не виявляє значимих лікарських взаємодій з антацидами й блокаторами Н2 -рецепторів, непрямими антикогулянтами, антидіабетичними засобами й метотрексатом. Особливий інтерес представляють недавно отримані дані про певний «кардиопротективном» ефекті кетопрофена або, принаймні, відсутності ингибирующего дії препарату на аспірин-залежне придушення агрегації тромбоцитів [21].

Ефективність кетопрофена при ревматичних захворюваннях, таких як ревматоидный артрит (РА), остеоартроз (ОА) і анкилозирующий спондилоартрит (АС), була продемонстрована в численних відкритих і контрольованих випробуваннях [15, 22]. Установлено, що кетопрофен у стандартних дозах ( 200-300 мг/сут) щонайменше не уступає по протизапальній і анальгетической активності таким широко застосовуваним НПВП, як индометацин (150 мг/сут), пироксикам (20 мг/день) і диклофенак (100 мг/сут), і вірогідно перевершує ибупрофен (>1200 мг/сут). Цікаво, що у хворих РА, “отвечающих” на кетопрофен (зменшення болю по 100 мм візуальній аналоговій шкалі й опроснику McGill), до призначення препарату відзначене достовірне збільшення концентрації фактора некрозу пухлини (ФНО)a, а також тенденція до збільшення концентрації розчинного антагоніста интерлейкина (МУЛ)1 і МУЛ6, у порівнянні із хворими, не “отвечающими” на кетопрофен [23]. Ці дані свідчать про виражену протизапальну дію кетопрофена, імовірно, не пов’язаному з ингбицией синтезу простагландинов. Зовсім недавно було показано, що кетопрофен має здатність селективно ингибировать активацію нейтрофилов, стимульовану хемокином МУЛ8, якому приділяється важлива роль в иммунопатогенезе РА [24].

У якості ефективного й щодо безпечного анальгетика кетопрофен широко використовується не тільки в ревматології, але й в інших областях медицини: в акушерстві й гінекології (дисменорея, післяпологові болі), стоматології (зубний біль), хірургії (післяопераційні болі), неврології (головні болі, болю в нижній частині спини) [22]. Здатність кетопрофена знижувати інтенсивність післяопераційних болів і зменшувати потреба в опиоидных анальгетиках стимулювала розробку концепції так званої “збалансованої аналгезії”, заснованої на сочетанном застосуванні опиоидов і НПВП [25]. Наприклад, є дані про те, що кетопрофен при внутрішньовенному введенні в стандартних дозах не уступає по ефективності морфіну й дозволяє знизити потреба у фентаниле після протезування колінного й тазостегнового суглобів [26, 27].

Результати клінічних досліджень свідчать про гарний переносимости кетопрофена як при короткочасному, так і тривалому прийомі. При аналізі результатів застосування кетопрофена (200 мг/сут протягом 1 мес.) в 19800 хворих (більшість із ОА у віці старше 60 років) відмінна переносимость препарату була зареєстрована в 60,8% випадків, а погана тільки в 5,1% хворих. У цілому побічні ефекти були зареєстровані в 15,3% випадків, але переривання лікування мало місце тільки в 4,5% пацієнтів. Примітно, що загальна частота побічних ефектів в осіб літнього віку була така ж, як і у хворих молодого віку. Не відзначено зв’язку між розвитком побічних ефектів, віком і кумулятивною дозою. Відповідно до результатів многоцентрового дослідження ефективності й безпеки кетопрофена в 823 хворих (620 жінок і 203 чоловіка) у віці старше 62 років (середній вік 72 року) протягом 12 мес, до кінця дослідження 63,3% хворих продовжували приймати препарат. При цьому важка поразка ЖКТ мало місце тільки в 1,7% хворих, тобто було нижче, ніж при прийманні інших “неселективних” НПВП (24%). Ні в кого із хворих не зареєстровані інші важкі побічні ефекти, характерні для НПВП (гепатит, порушення кровотворення, синдром Лайела й синдром Стивенсаджонсона), і смертельні исходы [17]. Зовсім недавно було показано, що в пацієнтів з АС частота симптоматичних побічних ефектів на тлі лікування кетопрофеном така ж, як і на тлі лікування селективним інгібітором ЦОГ2 целекоксибом [28].

Прийнятна безпека кетопрофена підтверджується даними Комітету з контролю за безпекою препаратів у Великобританії (1986) і в США (1997) [32]. Серед інших НПВП кетопрофен посідає третє місце по загальній безпеці й друге по найменшій частоті смертельних побічних ефектів і поразок ЖКТ (табл. 2) [33].

Наші дані також свідчать про високу ефективність і безпеку кетопрофена [30]. Як видно з таблиці 3, на тлі лікування відзначене статистично достовірне зменшення більшості проявів суглобного синдрому й тривалості ранкової скутості у хворих ревматоидным артритом. Четверо хворих відзначили, що кетопрофен (Кетонал) по ефективності перевершує інші НПВП (диклофенак натрію, ибупрофен і мелоксикам), а на думку інших - не уступає диклофенаку натрію. Симптоматичні побічні ефекти відзначені в 5 з 24 хворих. Однак при ретроспективному аналізі було встановлено, що вони, найімовірніше, минулого зв’язані не із прийомом властиво кетопрофена, а з іншими причинами, такими як супутня терапія метотрексатом або амилоидное поразка слизуватої ЖКТ. При серійній гастроскопії тільки в 3 -х хворих виявлена негативна динаміка у вигляді множинних эрозий слизуватої шлунка й цибулини 12 -перстной кишки. З іншого боку, в 8 пацієнтів з ерозивно-виразковою поразкою ЖКТ, виявленому до початку лікування, на тлі застосування Кетонала й супутньої противоязвенной терапії строки загоєння виразок і эрозий не подовжувалися й при контрольних гастроскопіях відзначена позитивна динаміка.

В іншому нашім дослідженні було показано, що Кетонал-Ретард у відносно невеликій дозі (150 мг/сут) успішно знижував інтенсивність болів при коксартрозе й гонартрозе [31] і добре переносився більшістю пацієнтів.

Таким чином, за останні 20 років у світі накопичений величезний досвід застосування кетопрофена, що продовжує залишатися одним з найефективніших і безпечного сучасних НПВП і, без сумніву, заслуговує більше широкого застосування в ревматологической практиці.