Фармакологія й фармація

Анаеробні бактерії являють собою різні групи мікроорганізмів (мал. 1), здатних задовольняти енергетичні потреби при відсутності кисню (не більше 0,5% для строгих анаэробов і від 2 до 8% для помірковано облигатных анаэробов [1]).

Рис. 1. Робоча класифікація клінічно значимих анаэробов

Анаэробы формують нормальну мікрофлору людини й в окремих локусах (пряма кишка, ротова порожнина) перевищують на кілька порядків число аеробних (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. і ін.) і факультативно анаеробних (сімейство Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. і ін.) мікроорганізмів (табл. 1). Із практичної точки зору важливо знати, які групи анаэробов колонізують різні ділянки тіла, тому що більшість анаеробних інфекцій ендогенного походження й анаэробы поширюються з місця свого перебування в прилежащие стерильні тканини, де розвивається інфекційний процес. Наприклад, анаэробы групи Bacteroides fragilis колонізують товстий кишечник і найбільше часто пов’язані з розвитком интраабдоминальных інфекцій. Prevotella spp., Porphiromonas spp. і Fusobacterium spp. живуть у верхньому відділі дихального тракту й тому частіше зустрічаються серед збудників плевролегочных інфекцій. Actinomyces spp. колонізують верхні дихальні шляхи й ЖКТ, у зв’язку із чим здатні викликати актиномікози шийно-лицьовий, торакальной і абдомінальної локалізації.

Екзогенні анаеробні моноинфекции зустрічаються відносно рідко й в основному пов’язані із клостридиями. Звичайно це харчові отруєння, ботулізм, правець, гастроэнтерит і некротический энтерит, мионекроз.

Клостридии. Газова гангрена (мионекроз) є класичної раневой анаеробною інфекцією, викликуваної гистотоксическими клостридиями. Серед них провідну роль грає C. perfringens (80%), у меншому ступені C. novyi (40%), C. septicum (20%), далі випливають C. histolyticum і C. bifermentans [3]. Гемокультура виділяється в 15% хворих [4]. При скальпованих ранах із залученням м’язової й інших м’яких тканин при участі C. perfringens виникає анаеробний целлюлит, що також супроводжується газоутворенням, але на відміну від мионекроза м’яза зберігають життєздатність [5]. До розвитку інфекції часто підключаються E. coli, Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp. і інші бактерії. Неклостридиальный крепитирующий целлюлит відрізняється по клініці й більше широким спектром асоціацій збудників: Peptostreptococcus spp, Streptococcus spp., S. aureus, E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp., Prevotella spp., Porphiromonas spp., група Bacteroides fragilis. При обох формах целлюлита в уражених тканинах скапливаются нерозчинні у воді водень і азот, що створює умови для реалізації анаеробного шляху метаболізму бактерій [6].

У хворих з обструктивними або перфоративными ушкодженнями термінальних відділів подвздошной і товстої кишки клостридии (у першу чергу C. perfringens і C. septicum [7]) беруть участь у розвитку перитоніту, интраабдоминального абсцесу, септицемії. Бактериемия, обумовлена C. septicum, спостерігається в 70-85% хворих з карциномою товстої кишки, лейкемією або лімфомою [7]. C. perfringens виділяється з вагины в 1-9% здорових вагітних і невагітних жінок, тому можливо виникнення інфекції, частіше після кримінального аборту [8]. Токсигенные штами C. difficile, що колонізують товстий кишечник, викликають псевдомембранозный коліт, що лікується прийомом усередину метронидазола або ванкомицина.

Бензилпенициллин залишається препаратом вибору при клостридиальной інфекції. Рідко виникаюча до нього резистентність в C. perfringens пов’язана з модифікацією ПСБ 1 (пенициллинсвязывающий білок) [9]. Резистентність помітно вище в C. ramnosum, C. clostridiforme, C. butiricum, продуцирующих индуцибельные b-лактамазы [10]. Високоактивні й інші b-лактами: пиперациллин, ампициллин/сульбактам, имипенем; із препаратів інших груп - метронидазол, хлорамфеникол.

Неспороносні грамположительные анаэробы дуже чутливі до дії кисню навіть при використанні транспортних середовищ і на відміну від інших анаэробов при посіві ростуть більше 48 год, у зв’язку із чим, їхнє значення в патології часто недооцінюється. Серед палочковидных бактерій актиноміцети є найбільш наочними умовними патогенами, що викликають актиномікози різної локалізації (в основному екзогенного походження). Mobiluncus curtisii і M. mulieris мають відношення до виникнення бактеріального вагиноза (в асоціації з Gardnerella vaginalis). Eubacterium spp. входять до складу фекальної флори й іноді викликають раневую інфекцію й ендокардит. Бифидобактерии й лактобациллы колонізують товстий кишечник, де зниження їхньої граничної концентрації супроводжується явищами дисбактеріозу, і вегетируют у ротовій порожнині; у рідких випадках, виходити за межі своєї екологічної ніші, вони можуть викликати плевропневмонію. Пропионобактерии живуть на шкірі, а Propionobacterium acnes служить причиною появи вугрової висипки й може викликати катетерную інфекцію.

Більшість палочковидных анаэробов чутливі до карбокси- і уреидопенициллинам, цефокситину, карбапенемам і хлорамфениколу. Mobiluncus curtisii і M. mulieris чутливі до ампициллину, цефалоспоринам, клиндамицину, эритромицину, ванкомицину й резистентны до метронидазолу (МИК90=256 мкг/мол) [11]. Метронидазол не активний проти Actinomyces spp. і Propionobacterium spp. (МИК90 варіює від 25 до >125 мкг/мол), але 92% культур Eubacterium spp. зберігають до нього чутливість [12].

Пептострептококки найбільше широко представлені як збудників анаеробних інфекцій. З ними тісно зв’язана этиология післяпологового эндометрита: Peptostreptococcus magnus (41%), P. tetradius (26%), P. asaccharoliticus (20%), P. anaerobius (19%), P. prevotii (15%), P. niger (4%) [13]. Вони часто виділяються при тубоовариальных абсцесах, запальних захворюваннях органів малого таза, септичному аборті, амнионите й хориоамнионите [14], нерідко в асоціаціях з Prevotella spp., Porphiromonas spp., E. coli, Streptococcus spp., а також при периодонтитах, хронічному середньому отиті, хронічному синусите, абсцесі мозку. При їхній аспірації з ротової порожнини виникають пневмониты, некротизирующая пневмонія, легеневі абсцеси, эмпиема плеври (часті асоціації зі стрептококами й кишковою паличкою). Перераховані захворювання нерідко супроводжуються бактериемией. При перитонітах пептострептококки беруть участь у змішаних інфекціях. P. magnus відіграє важливу роль при інфекціях костей і суглобів, катетерной інфекції.

До 96% культур пептострептококков чутливі до b-лактамів, трохи нижче чутливість до клиндамицину й метронидазолу (84 і 88%, відповідно) [12].

Грамотрицательные анаэробы виділяються більш ніж в 50% хворих при неспецифічних інфекціях. Серед них провідне положення займає група Bacteroides fragilis, що включає різні види, з яких найбільше клінічне значення мають B. fragilis і B. thetaiotaomicron, насамперед при абдомінальних інфекціях, а також інфекціях інших локализаций. Бактероиды групи fragilis превалюють серед нормальної мікрофлори ЖКТ, у незначній кількості зустрічаються в нижніх відділах генитального тракту й практично відсутні в ротовій порожнині й серед мікрофлори верхніх дихальних шляхів (ВДП). Вони продуцируют бета-лактамазы, що визначає профіль їх антибиотикоустойчивости.

Так звані пигментированные грамотрицательные анаеробні палички (колись ставилися до групи Bacteroides melaninogenicus) підрозділяються на сахаролитические види, що становлять рід Prevotella, і несахаролитические - рід Porphyromonas [15]. Частина видів цих бактерій представляє нормальну мікрофлору ротової порожнини. Деякі з них викликають одонтогенные інфекції й при укусах тварин і людини й можуть з’явитися причиною інфекцій в області голови й шиї, нижніх дихальних шляхів. Porphyromonas gingivalis, що викликає периодонтит, здатна проникати в кровоток і, досягаючи посудин серця, викликати запальну реакцію, що приводить до розвитку атеросклерозу. Prevotella spp. зустрічаються в урогенитальном і кишковому тракті й можуть бути пов’язані з інфекціями відповідних локализаций. З них P. bivia і P. disiens становлять інтерес у зв’язку зі стійкістю до b-лактамным антибіотиків, включаючи пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины [16].

Fusobacterium nucleatum звичайно зустрічаються в роті, генитальном тракті, ЖКТ, ВДП і можуть викликати абсцеси мозку, легенів, септичний артрит і інші інфекції відповідної локалізації. Fusobacterium necroforum відрізняється високою вірулентністю і є збудником важкого тонзиллофарингита в дітей і осіб молодого віку (ангіна Венсана), аж до утворення метастатичних абсцесів у легенях, плевральній порожнині, печінці, великих суглобах, що супроводжуються бактериемией [17].

Грамотрицательные коки - Acidaminococcus spp., Megasphaera spp., Veillonella spp. - є частиною фекальної флори й ротової порожнини й дуже рідко викликають інфекції м’яких тканин після укусів людини й тварин, а також інфекції в області голови й шиї [18].

Таким чином, фактично всі системи й органи можуть піддаватися анаеробної інфекції (табл. 2). Виключення становить сечовий тракт, крім рідких випадків анатомічних аномалій, що привертають, або инвазивных втручань. Незважаючи на строкатість анаеробних інфекцій, більшість із них викликаються обмеженим колом анаэробов, з яких біля половини представлені групою Bacteroides fragilis, пептострептококками й фузобактериями. Деякі анаэробы виділяються рідко й пов’язані із цілком певними захворюваннями: Clostridium septicum (колоректальный рак), Fusobacterium necroforum (ангіна Венсана) Propionobacterium acnes або Peptostreptococcus magnus (катетерные інфекції) Mobiluncus spp. (бактеріальний вагиноз), Bilophila wadsworthia (відносно новий рід) [22] - апендицит.

Підходи до этиологической діагностики анаеробних інфекцій. Відмінною рисою неспецифічних анаеробних інфекцій є їх полімікробна этиология за участю аеробних і факультативно анаеробних бактерій - представників нормальної мікрофлори. Це значною мірою збільшує й без того складну проблему этиологической діагностики анаеробних інфекцій. Без дотримання спеціальних вимог до узяття матеріалу, умов його транспортування й використання відпрацьованої технології вивчення в лабораторії важко оцінити щиру роль анаэробов у патології. Досить сказати, що подовження строків між одержанням матеріалу і його посівом в анаеробних умовах губительно позначається на життєдіяльності мікроорганізмів (мал. 2). При цьому контаминирующая грамотрицательная флора швидко розмножується, що спотворює кінцеві результати аналізу. Тому що дослідження на анаэробы вимагає додаткових тимчасових і матеріальних витрат, воно не завжди доступно в рутинній практиці, оскільки нерідко важко дотримати балансу між одержанням всеосяжної мікробіологічної інформації в досліджуваному зразку й строками проведення аналізу, коли його результати ще не втратили значення.

Рис. 2. Вплив строків транспортування биоматериалов на высеваемость різних груп бактерій

Показання до обстеження на анаэробы обмежуються наступними патологічними станами:

- сепсис неясної этиологии;

- гангрена, абсцеси, флегмона;

- перитоніт;

- экссудативный плеврит;

- гнійний артрит;

- нагноєння ран з підозрою на анаеробну інфекцію.

Анаеробну інфекцію можна запідозрити по ряду непрямих ознак. Це насамперед наявність захворювання, міцно асоційованого з анаеробної этиологией (периодонтит, аспирационная пневмонія, интраабдоминальная інфекція, рани після укусів тварин і людини), і клінічних умов, пов’язаних з деструкцією тканин і бедным їхнім кровопостачанням (при травмі, злоякісних новотворах). Істотну роль грає близька локалізація інфекції до поверхні слизуватих оболонок, газоутворення в тканини, формування абсцесу, гнильний захід відокремлюваного. І, нарешті, виявлення гранул сірки у вмісті гайморовых пазух наводить на думку про актиномікоз. Однак жоден з перерахованих ознак не є специфічним, і для об’єктивного підтвердження анаеробної інфекції потрібен посів відповідних биоматериалов. Матеріалами для дослідження служать:

- кров, ліквор (особливо, якщо він мутний), плевральної, перитонеальної, синовіальна рідини;

- гній з абсцесів і інших закритих порожнин (транспортують у шприці з повністю витиснутим повітрям і зігнутої в підстави голкою). Якщо обсяг гноячи перевищує 2 мол, то в пробірці під гумовою пробкою зберігаються відносно анаеробні умови протягом декількох годин;

- матеріали із глибоких відділів свищучи (після очищення й асептичної обробки зовнішнього отвору) і ран. Якщо немає можливості використовувати метод аспірації шприцом, матеріал беруть стерильним ватяним тампоном, що поміщають в анаеробне середовище збереження й до транспортування в лабораторію містять при кімнатній температурі;

- фрагменти кісткової й м’язової тканини розміром 1х1 див, узяті із глибокого вогнища запалення під час операції. Якщо строки доставки матеріалів у лабораторію перевищують 15-20 мін, фрагменти тканин занурюють у невеликий обсяг стерильної суміші, що складає із цитратной донорської крові й 90% стерильного изотонического розчину хлористого натрію.

Не підлягають дослідженню на анаэробы:

- відокремлюване поверхневих ран, виразок;

- мазки із зева, носа, ротової порожнини;

- мазки з піхви, цервикального каналу;

- мокротиння, бронхіальні змиви;

- сеча (крім сили, отриманою надлобковою пункцією сечового міхура);

- уміст шлунка, тонкого й товстого кишечника;

- фекалії.

Основи антибактеріальної терапії анаеробних інфекцій. З огляду на трудомісткість і тривалість одержання результатів, визначення чутливості анаэробов до антибіотиків, відповідно до Міжнародних рекомендацій [23] показано при виділенні:

- анаеробних гемокультур і штамів з ліквору;

- изолятов у чистій культурі й від хворих, неподдающихся антибиотикотерапии;

- штамів при інфекціях, що вимагають тривалого лікування (особливо, коли моніторинг утруднений, як при остеомиелитах).

Звичайно використовують метод розведень в агарі, мікро- (на плашках) і макро- (у пробірках) розведень у бульйоні.

Оскільки антианаэробная терапія найчастіше проводиться емпірично, важливо знати тенденції формування резистентності клінічних изолятов до антимікробних препаратів (табл. 3).

Європейські дані по групі Bacteroides fragilis, як і результати вітчизняних дослідників, свідчать про неефективність ампициллина й зниженні активності цефокситина (антибіотик із групи цефамицинов, що відрізняються антианаэробным спектром), більше вираженої в Російському регіоні, незважаючи на те, що цей препарат не застосовується у вітчизняній практиці. Звертає увагу ріст стійкості бактероидов до клиндамицину, одиничні штами резистентны до имипенему. Метронидазол (Метрогил) зберігає свою активність проти різних груп анаэробов (як вказувалося вище, виключення становлять актиноміцети й пропионобактерии) і має цілий ряд переваг у порівнянні з іншими антианаэробными препаратами.

Маючи бактерицидну активність, метронидазол добре сполучається з b-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, сульфаніламідами, до-тримоксазолом, що особливо важливо при комбінованій терапії інфекцій полімікробної этиологии, якимись є неспецифічні анаеробні інфекції. При важких формах інфекцій за участю анаэробов можлива східчаста терапія, хоча й споконвічне проведення пероральної терапії досить ефективно через високий биодо ступности метронидазола. Гарне проникнення в органи й тканини ( 70-94% від сироваткових концентрацій [26]), у тому числі в тканині мозку (концентрація в гної абсцесу мозку досягає 35 мг/л [27]) і підшлункову залозу (поряд із фторхинолонами й карбапенемами створюються концентрації, що перевищують МИК для більшості збудників [28]), вигідно відрізняє метронидазол від інших антимікробних засобів і дозволяє застосовувати його практично при будь-якій локалізації інфекції або гнійно-запального процесу. Метронидазол (Метрогил) є важливим засобом для лікування важких генерализованных форм інфекцій, включаючи інфекції ЦНС.

Є широкий перелік показань для його застосування: некротические інфекції м’яких тканин; хронічні остеомиелиты й септичний артрит; интраабдоминальные інфекції (перитоніт, внутріочеревинний абсцес, абсцес печінки, інфекція жовчного міхура); інфекції в області малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, інфікований аборт і ін.); анаеробні ендокардити; інфекції дихальних шляхів (абсцес легені, эмпиема плеври); інфекції порожнини рота й околозубных тканин; профілактика анаеробної інфекції при хірургічних втручаннях в колоректальной області, на жовчному міхурі, в області малого таза, у ротовій порожнині. Метронидазол застосовують для лікування псевдомембранозного коліту (C. difficile) і некротического коліту, викликаного C. perfringens, а також неспецифічного виразкового коліту й хвороби Крона, при яких можлива активація анаеробної флори.

При многоцентровом рандомизированном подвійному сліпому дослідженні ефективності лікування важких интраабдоминальных інфекцій комбінацією метронидазола із ципрофлоксацином при инфузионной і східчастої терапії в порівнянні з имипенемом були отримані однакові показники исходов захворювань у групах порівняння ( 82-84% лікування) [29], але фармакоэкономические переваги були на боці комбінованої східчастої терапії метронидазолом і ципрофлоксацином [30].

При лікуванні інфекцій полімікробної этиологии підбор антибактеріальних препаратів здійснюють із таким розрахунком, щоб по можливості максимально перекрити спектр найбільш значимих передбачуваних збудників. Це особливо важливо для анаэробов, оскільки найчастіше, під час відсутності мікробіологічних можливостей, не підтвердити, не спростувати їхня наявність у биоматериалах у ранній термін не представляється можливим. Звичайна практика застосування метронидазола при важких змішаних інфекціях має на увазі його комбінацію із ципрофлоксацином, або із цефалоспоринами III-IV поколінь (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефепим) або з аминогликозидами (амикацин, нетилмицин). З інших лікарських засобів, що володіють антианаэробной активністю, часто використовують ингибиторзащищенные аминопенициллины (ампициллин/сульбактам і амоксициллин/клавуланат, наприклад, при хронічному синусите, хронічному середньому отиті), пиперациллин/тазобактам (в основному при интраабдоминальных інфекціях і гнійно-запальних процесах у малому тазі), линкозамиды (клиндамицин і набагато частіше застосовуваний у Росії линкомицин) у комбінації з антибіотиками широкого спектра, карбапенемы (имипенем або меропенем) при проведенні монотерапии. Перспективними препаратами в лікуванні анаеробних інфекцій за рахунок широкого антимікробного спектра є цефоперазон/сульбактам і моксифлоксацин.

Вибір схеми лікування багато в чому залежить від локалізації первинного вогнища й характеру інфекції, ваги стану хворого, середньої тривалості лікування відповідної нозологической форми захворювання, медико-економічних можливостей лікувальної установи. Наявні вітчизняні керівництва останнього періоду по антибактеріальній терапії [31,32] містять конкретні рекомендації із застосування сучасних засобів у лікуванні широкого кола неспецифічних гнійно-запальних захворювань, у тому числі анаеробних інфекцій.