Фармакологія й фармація

Обґрунтування. Відомо, що застосування плацебо допомагало хворим з різними недугами, але дотепер не проводилося строгої оцінки того, наскільки такі спостереження доказові.

Методи. Ми зробили систематичний огляд клінічних випробувань, у яких пацієнтам, за допомогою рандомизации, призначалося плацебо або не призначалося нічого. Плацебо могло бути фармакологічним (наприклад, таблетка), фізичним (наприклад, яка-небудь маніпуляція) або психологічним (наприклад, бесіда).

Результати. Ми виявили 130 досліджень, які відповідали нашим кваліфікаційним критеріям. Після виключення 16 випробувань, у яких були відсутні необхідні дані про результати, залишилися 32 роботи з бінарною оцінкою результату (вони включали 3795 пацієнтів, з медіанним числом 51 пацієнт на одне дослідження) і 82 роботи з оцінкою результату як конкретного значення з континуума (вони включали 4730 пацієнтів, з медіанним числом 27пацієнта на одне дослідження). У порівнянні з відсутністю призначень, плацебо істотно не вплинуло на бінарні результати, - як у випадку суб’єктивних, так і у випадку об’єктивних результатів. У дослідженнях з результатами з континуума плацебо приносило доброчинний ефект, але цей ефект скорочувався при збільшенні досліджуваної популяції, що вказує на можливе перекручування результатів за рахунок малого розміру вибірки. Пуловая стандартизована середня різниця була достовірної для суб’єктивних результатів і недостовірної для об’єктивних результатів. В 27 випробуваннях, у яких вивчалося лікування болю, плацебо мало доброчинний ефект, що відбивалося в зниженні величини болю на 6,5 мм на 100-міліметровій візуально-аналоговій шкалі.

Висновки. Загалом, у нас мало підстав говорити про виражену клінічну дію плацебо. Хоча плацебо не мало значного впливу на об’єктивні або бінарні результати, воно, мабуть, робило невеликий сприятливий вплив на суб’єктивні результати з континуума, зокрема, при лікуванні болю. За межами сфери клінічних випробувань немає підстав для застосування плацебо.

Повідомлялося, що плацебо поліпшує суб’єктивні й об’єктивні результати із частотою до 30-40% у хворих із широким спектром клінічних порушень, таких, як біль, астма, підвищене артеріальний тиск і навіть інфаркт міокарда [1-3]. У своїй статті від 1955 р. “Міць плацебо” Beecher дійшов висновку: “Є дані, що говорять про високу дієвість плацебо, що виражається в зменшенні суб’єктивних реакцій і в істотному поліпшенні клінічних станів. Такі факти розцінювалися як реальний лікувальних ефект із невідомим механізмом, і їхня частота досягала 35,2+2,2% випадків” [1].

Стаття Beecher і цифра 35% часто цитуються як свідчення здатності плацебо грати важливу лікувальну роль. У переважній більшості статей по плацебо, у тому числі, у статті Beecher, оцінювалася дія плацебо по змінах, відмічуваним у пацієнта по завершенню рандомизирован-але призначеного курсу плацебо, у порівнянні з вихідним рівнем при даній патології. Але при такому підході не можна розмежувати дія плацебо від природного перебігу хвороби, від регресії до середньої величини або від впливу інших факторів [ 4-6]. Тому, опубліковані дані про сильний вплив плацебо, могли бути, по крайнеймере, частково, артефактами неадекватних методів дослідження.

Незважаючи на стриманість багатьох лікарів [7], застосування плацебо рекомендувалося в редакційних статтях і в інших публікаціях провідних журналів [3, 8, 9]. Для кращого розуміння плацебо як лікувального фактора, ми зробили систематичний огляд клінічних випробувань, у яких пацієнтам з різною патологією по рандомизации або призначалося плацебо, або не призначалося нічого. Нас, насамперед, цікавила роль плацебо як фактора лікування хвороб, ми не займалися його функцією засобу порівняння в клінічних випробуваннях. Вторинним завданням було визначення можливих розходжень впливу плацебо на суб’єктивні й об’єктивні показники.

Методи

Визначення плацебо

Важко дати задовільне визначення плацебо [5]. У клінічних випробуваннях плацебо - це звичайне засіб, призначуваний у групі контролю, що виглядає так само, як досліджувані засоби, але позбавлене їхньої специфічної активності. Маючи це у виді, ми, із практичною метою, відносимо до плацебо всі впливи на пацієнтів, які позначаються цим терміном у клінічних випробуваннях.

Пошук публікацій

У системах даних Medline, EMBASE, PsycLIT, Biological Abstracts і в Регістрі контрольованих досліджень Cochrane ми провели пошук публікацій, що вийшли у світло до кінця 1998 р. Пошук велося по повтореннях понять “плацебо”, “без призначень” і “рандомизированные клінічні випробування” (стратегія пошуку дана в деталях, разом з повним текстом статті на http://www.njem.org/, вона заснована на раніше опублікованому протоколі [10]). Ми уважно переглянули списки робіт, цитируемых у випробуваннях, які ми включили в наше дослідження, а також у вибраних книгах і оглядових статтях. Ми також попросили дослідників у даній області надати нам список випробувань по темі.

Відбір робіт

Ми включали дослідження в наш огляд, якщо пацієнтів розподіляли в групу із плацебо й у групу без призначень (часто при цьому була ще одна група, у якій проводилося активне лікування). Ми виключали роботи, якщо принципи рандомизации явно не виконувалися, наприклад, якщо внесення пацієнта в ту або іншу групу можна було пророчити [11] (наприклад, якщо пацієнти розподілялися по групах, залежно від чисел місяця). Ми також виключали дослідження, у яких пацієнтам платили за участь або в які досліджувалися здорові добровольці, а також якщо дослідник, що оцінював об’єктивні результати, знав про приналежність пацієнта до групи, а також якщо частота дострокового припинення участі перевищувала 50%, або якщо заявлене плацебо, насправді, виходило за межі імітації лікування, тому що мало очевидну клінічну дію (наприклад, методики рухів при лікуванні постоперационной болю). Всі дослідження, відібрані для включення в огляд, повністю прочитувалися обома авторами. Розбіжності по питанню включення конкретних робіт дозволялися шляхом дискусії.

Відбір даних

Ми відбирали дані з публікації про кожне дослідження, застосовуючи при цьому методики, випробувані в пилотных роботах. Коли опубліковані підсумкові дані не підходили для позначка-аналізу, ми зв’язувалися з авторами цього дослідження. Ми відзначали: яким образом проводилася рандомизация, чи був фахівець-лікарський порадник (він не повинен був сполучати функцію спостерігача) обізнаний про розподіл пацієнта в конкретну групу. Крім того, ми відзначали мета дослідження, частоту дострокового виходу з нього, сполучення плацебо зі стандартним лікуванням і ясність заяви про головний підсумковий показник.

Ми фіксували інформацію про вид плацебо: Фармакологічне (наприклад, таблетка), фізичне (наприклад, маніпуляція) або психологічне (наприклад, бесіда). Важливо було визначити, наскільки симптоми, що турбували пацієнта, минулого доступні для оцінки з боку (тобто, чи можна було спостерігати за результатами лікування, як, наприклад, за кашлем). Ми відзначали, яким образом визначалися об’єктивні результати - лабораторними методами, або при дослідженні, що вимагає участі пацієнта (наприклад, визначення обсягу форсованого видиху), або при обстеженні, що не вимагає такої участі (наприклад, оцінка набряків).

Обоє автора справжнього огляду, незалежно друг від друга, виявляли види підсумкових показників тільки на підставі розділів “методи” у зазначених статтях. У якості провідного кінцевого показника ми вибирали головний суб’єктивний або об’єктивний результат (переважно, динаміка головної скарги). Якщо головний підсумковий показник у публікації не вказувався, ми вибирали те, що мало, на нашу думку, найбільше значення для самих пацієнтів. Бінарні результати (наприклад, процентне співвідношення курців і некурящих) мали, у наших очах перевага перед варіаціями параметра з континуума (наприклад, середнє число сигарет, що викурюються,). Дані, зафіксовані відразу після випробування, були переважніше даних динамічного спостереження, хоча не завжди були дані на кінець курсу впливи. У випадку з перехресними випробуваннями, ми відбирали тільки дані періоду першого курсу, а коли це було неможливо, ми використовували сумарні показники, що відповідає випробуванню з паралельною групою (тобто, з використанням стандартного відхилення між групами й загальним числом досліджуваних в обох групах).

Синтез даних

Для всіх досліджень із бінарним результатом ми обчислювали відносний ризик небажаного результату, під яким розуміється відношення числа пацієнтів з несприятливим результатом до загального числа пацієнтів у групі плацебо, розділене на таке ж відношення в групі без лікування. Таким чином, відносний ризик менше 1,0 указує на сприятливу дію плацебо.

У дослідженнях з результатами з континуума ми розраховували стандартизовану середню відмінність, під яким розумілася різниця між середнім значенням для небажаного результату в групі із плацебо й відповідною завбільшки групі без призначень, ділена на стандартне відхилення по пулі [12]. Величина -1 означає, що середня в групі плацебо на одне стандартне відхилення менше, ніж у групі без призначень, що вказує на сприятливий ефект плацебо.

Ми обчислювали сукупний відносний ризик несприятливих результатів для досліджень із бінарною оцінкою й стандартизованою середньою різницею пула для досліджень із результатами з континуума [13]. Через розходження в клінічних умовах і в типі установ, ми припускали, що набір даних буде гетерогенним, тобто, що різниця результатів різних випробувань буде більшої, ніж при дії одного фактора випадковості. Тому розходження й статистична вірогідність розраховувалися по рандом-ефекті [13]. Ми розраховували сукупні величини для суб’єктивних і об’єктивних результатів і для окремих клінічних проблем, якщо вони розглядалися в мінімум трьох дослідженнях, проведених різними групами [14].

Ми провели заплановані обчислення для підгруп, щоб переконатися, наскільки наші знахідки були чутливі до типу плацебо або до типу розглянутих клінічних результатів. Більше того, для кожного дослідження ми на графіку відзначали значення ефектів уздовж осі зі зворотними значеннями стандартної помилки (які підвищуються зі збільшенням числа пацієнтів). Тому що варіації розрахункового ефекту зменшуються зі збільшенням розміру вибірки, отриманий графік повинен нагадувати симетричну перекинуту лійку. Якщо такий графік виявиться несиметричним, то це викликається, звичайно, інформацією невеликих досліджень про ефекти, у середньому більше значних, чим у великих дослідженнях, і така асиметрія відбиває перекручування, обумовлені характером публікації [15] або інші перекручування. Ми також виконали ряд запланованих обчислень чутливості, щоб визначити, наскільки наші знахідки були чутливі до змін якості досліджень.

У дослідженнях з результатами з континуума ми використовували метод F для того, щоб перевірити, наскільки достовірні були розходження стандартних відхилень у групі плацебо й у групі без призначень [16]. Ми вважали розподіли в кожній із груп негауссовским, якщо 1,64 стандартних відхилень перевищували середню для сприятливих результатів [17]. Обчислення методом Chi-square застосовувалися для оцінки гетерогенності на підставі статистик Дерсимоняна й Laird Q [13, 18]. Підсумкові величини даються з 95%-ными довірчими інтервалами. Всі значення Р дані в обидва боки.

Результати

Відбір досліджень і їхня характеристика

Ми виявили 727 досліджень, які, як ми сподівалися, відповідали нашим критеріям. Ми надалі виключили 597 досліджень по наступних причинах: 404 минулого неклінічними й нерандомизированными, в 129 не було групи плацебо або групи без призначень, по 29 число публікацій перевищувало 1, в 11 була явно несліпа оцінка об’єктивних результатів, а 24 відповідали іншим критеріям виключення, наприклад, частота дострокового припинення участі перевищувала 50%. В 16 із що залишилися 130 досліджень не було адекватної інформації про результати. Таким чином, у наш аналіз увійшло 114 досліджень [ 19-132].

Було 10 перехресних досліджень, для 7 з них (вони включали в сумі 182 пацієнта) обчислення проводилися як для паралельних досліджень. В 112 роботах, крім групи плацебо й групи без призначень, була третя група, пацієнтам якої призначалося активне лікування. В 88 із цих 112 дослідженнях автори не ставили мета оп-ределить ефект плацебо. Роботи, що ввійшли в огляд, були опубліковані на 5 мовах у період 1946-1998 гг. Результати були бінарними в 32 дослідженнях [ 19-50] і результатами з континуума - в 82 [ 51-132]. В 76 роботах виділений нами клінічний результат був оцінений як головний показник авторами цих досліджень. Якщо брати до уваги тільки групи із плацебо й без призначень, то дослідження з бінарними результатами включали 3795 пацієнтів, медіанне середнє число пацієнтів на одне дослідження становило 51 (розкид між квартилями - від 26 до 72), а дослідження з результатами з континуума -4730 пацієнтів, з медіанним числом 27 пацієнтів на одне дослідження (розкид між квартилями від 20 до 52).

Типовим фармакологічним плацебо була таблетка з лактози. Типовим фізичним плацебо було проведення процедури при виключеному апарату (наприклад, бутафорська чрескожная стимуляція нервів). Типовим психологічним плацебо була нейтральна бесіда без певного напрямку між пацієнтом і лікуючою особою, така бесіда йменується “плацебо для уваги”. При відсутності призначень звичайно проводилося тільки спостереження, або при цьому проводилися стандартні лікувальні заходи, в останньому випадку всі пацієнти в дослідженні одержували стандартне лікування, плацебо давали у відповідної груп пе, як додатковий засіб.

З результатами окремих досліджень можна ознайомитися, разом з повним текстом справжньої статті на сайті: http://www.nejm.org/. У даних дослідженнях розглядалися 40 різних клінічних станів: гіпертонія, астма, анемія, гіперглікемія, гиперхолестеринемия, морська хвороба, хвороба Рейно, зловживання алкоголем, паління, ожиріння, погано санірувана порожнина рота, інфекція простого герпеса, бактеріальна інфекція, ОРЗ, біль, нудота, непрохідність, безплідність, дилятация шейки матки, пологи, менопауза, про-статизм, депресія, шизофренія, безсоння, тривога, фобія, компульсивное кусання нігтів, слабоумство, дисгармонія в шлюбі, острах стоматологічних втручань, порушення оргазму, калове забруднення, энурез, епілепсія, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, розлад з дефіцитом уваги й гіперактивністю, синдром карпаль-ного тунелю, і захворювання без діагнозу.

Бінарні результати

При порівнянні з відсутністю призначень виявилося, що плацебо не робило скільки-небудь значного впливу на бінарні результати (загальний ризик несприятливого результату, з виправленням на пул, =0,95 при 95%-ном довірчому інтервалі розкид 0, 88-1,02). Для досліджень із суб’єктивними показниками відносний ризик, з виправленням на пул, склав 0,95 (при 95%-ном довірчому інтервалі, 0, 86-1,05), і 0,91 для досліджень із об’єктивними показниками (при 95%-ном довірчому інтервалі 0, 80-1,04) (таблиця 1).

Таблиця 1. Ефекти плацебо в дослідженнях з результатами типу бінарних і з континуума*. Результати Число учасників Число досліджень Пуловый відносний ризик (95% Cl) **
Бінарні
Усього 3795 32 0,95 (0, 88-1,02)
Суб’єктивні 1928 23 0,95(0, 86-1,05)
Об’єктивні 1867 9 0,91 (0, 80-1,04)
Пуловая стандартизована середня різниця (95% З I) **
З континуума
Усього 4730 82 -0,28 (-0,38—0,19)
Суб’єктивні 3081 53 -0,36 (-0,47—0,25)
Об’єктивні 1619 29 -0,12 (-0,27—0,03)

*З1 - довірчий інтервал;

** Під відносним ризиком розумілася частка числа пацієнтів з несприятливим результатом у загальному числі пацієнтів групи плацебо, розділена на таку ж частку в групі без лікування. Відносний ризик менше 1,0 указує на сприятливу дію плацебо.

*** Під стандартизованою середньою відмінністю розумілася різниця між середнім значенням небажаного результату в групі із плацебо й відповідною завбільшки групі без призначень, ділена на стандартне відхилення по пулі [12]. Негативна величина вказує на сприятливий ефект плацебо.

Серед випробувань із бінарними результатами відзначалася значна гетерогенність (Р=0,003), що вказує на більше значні варіації ефекту плацебо від дослідження до дослідження, чим при дії фактора випадковості. Гетерогенність не можна було пояснити тим, що менші по масштабі дослідження демонстрували більший ефект плацебо, чим великі дослідження (Р=0,56) [15].

Три клінічні проблеми одержали висвітлення в мінімум трьох незалежних дослідженнях з бінарними результатами: нудота, поновлення паління після відмови від нього й депресія. Плацебо не зробило значного впливу на результати, але довірчі інтервали були при цьому широкими (таблиця 2).

Результати з континуума

Загальна стандартизована середня різниця, з виправленням на пул, становила -0,28 (при 95%-ном довірчому інтервалі: -0,38 -0,19). Отже, плацебо робило сприятливий ефект, тому, що середня пуловая груп плацебо була на 0,28 стандартного відхилення менше, ніж середня пуловая для груп без призначень (Р<0,001). Пу-Ловое стандартизоване середнє розходження було істотним для випробувань із суб’єктивними результатами (-0,36; при 95%-ном довірчому інтервалі: -0,47 - 0,25), але не для випробувань із об’єктивними результатами (- 0,12; при 95%-ном довірчому інтервалі -0,27 - 0,03) (таблиця 1).

Серед випробувань із результатами з континуума була значна гетерогенність (Р<0,001). Амплітуда ефекту плацебо зменшувалася зі збільшенням розміру вибірки (Р=0,05), що вказує на можливі перекручування результатів через невеликі масштаби досліджень.

Біль, ожиріння, астма, гіпертонія й тривога одержали висвітлення в трьох і більше дослідженнях для кожної із цих тем. Тільки 27 досліджень по знеболюванню (включавшие, у сумі, 1602 пацієнта) демонстрували достовірний ефект плацебо, у порівнянні з відсутністю призначень (пуловая стандартизована середня різниця -0,27; при 95% довірчому інтервалі: -0,40 - -0,15). Для інших видів патології не було достовірного ефекту плацебо, хоча довірчі інтервали були широкі (таблиця 2).

Якщо перевести стандартизовані середні розходження на мову змін симптоматики, то дія плацебо на біль відповідає зниженню її середньої інтенсивності на 6,5 мм (при 95%-ном довірчому інтервалі: 3, 6-9,6) на 100-міліметровій візуально-аналоговій шкалі. Несуттєва дія плацебо на ожиріння відповідає скороченню ваги в середньому на 3,2% (при 95%-ном довірчому інтервалі 7,4% -1,2%); при гіпертонії плацебо викликало скорочення середнього диа-столического артеріального тиску на 3,2 мм Hg (при 95%-ном довірчому інтервалі: 7,8 -1,3); і при безсонні - скорочення середнього часу, необхідного на засипання, на 10 мінут (при 95%-ном довірчому інтервалі 25 - -5). Для астми й тривоги оцінні системи були занадто різними, щоб клінічно інтерпретувати результати.
Обговорення

Ми не виявили значного ефекту плацебо при порівнянні з відсутністю призначень у пуловых даних випробувань із суб’єктивними або об’єктивними бінарними результатами й з об’єктивними результатами з континуума. Ми, однак, виявили достовірну різницю між плацебо й відсутністю призначень у дослідженнях із суб’єктивними результатами з континуума, зокрема, при лікуванні болю.

На наші результати могло вплинути кілька искажающих факторів. У дослідженнях нашого огляду сліпа оцінка суб’єктивних результатів була неможлива. Пацієнти в групі без призначень, безсумнівно, усвідомлювали, що їх не лікують, а пацієнти в групі плацебо, мабуть, думали, що вони приймають лікування. Важко розмежувати перекручування при подачі інформації від справжньої дії плацебо на результати, тому що пацієнтам, імовірно, хотілося обрадувати дослідників і повідомити про поліпшення при реальній відсутності такого. Факт відсутності істотного впливу плацебо на об’єктивні результати з континуума вказує на можливе перекручування подачі інформації при проведенні досліджень із суб’єктивними результатами.

Можна припустити, що пацієнти із груп без призначень більш активно шукали лікування за межами дослідження, чим пацієнти груп плацебо. При цьому ефект плацебо ставав, мабуть, не настільки явним. Тільки в лічених дослідженнях давалася інформація про паралельне лікування.

Ризик перекручування буде більше в дослідженнях, у яких плацебо є єдиним призначенням, а не дається як доповнення стандартної терапії. Однак, ми не виявили істотної різниці по ефекті плацебо між цими двома типами досліджень.

Деякі дані вказували на те, що ефект плацебо був більше вираженим у невеликих дослідженнях з результатами з континуума, у порівнянні з великими дослідженнями. Це може означати, що деякі невеликі дослідження з негативними результатами не були опубліковані, або ми їх не знайшли [15]. Важко відшукати підходящі публікації по даній темі; при складанні іншого систематичного огляду робіт, з порівнянням групи плацебо й групи з відсутністю призначень, було знайдено тільки 12 досліджень [133]. Ми ж виявили 114 дослідження, з яких можна було витягти результати, але в 88 із цих досліджень ще вивчалася й дія активного лікування в третій групі пацієнтів, і в них не стояла конкретна мета вивчити ефекти плацебо. Тому що ці дослідження були опубліковані не з метою висвітлення ефекту плацебо, малоймовірно, щоб через незадовільний ефект плацебо не вийшли у світло які-небудь із таких робіт, і цим не можна пояснити більше виражений ефект плацебо в невеликих роботах, представлених на суд публіки.

Недоліки методології невеликих досліджень могли привести до завищених ефектів плацебо. Але нас здивувало, що ми не виявили зв’язки між ступенем якості дослідження й ефектом плацебо. Однак, ступінь статистичної вірогідності наших обчислень могла бути занадто низкою для цього. Більше того, можливо, що саме в невеликих роботах досліджувалися саме ті клінічні стани, при яких плацебо, дійсно, робить більший ефект. Отже, хоча ми виявили вплив плацебо на суб’єктивні результати з континуума, але зворотна залежність між розмірам дослідження й величиною ефекту говорить про те, що треба обережно оцінювати пуловые величини ефекту.

Також важко затверджувати, що пуловая стандартизована середня різниця настільки велика, що має значення для самих хворих. В окремих роботах повідомлялося про зміни, що мають відношення до клініки, але розмір середньої стандартизованої різниці при цьому становив менш -0,6 [91], і таким “скороминущим” величинам не варто довіряти. Якщо відкинути можливі перекручування результатів, які ми вже обговорили, то пуловый ефект плацебо на біль відповідає 1/3 ефекту нестероидных протизапальних препаратів, що визначений у випробуваннях подвійним сліпим методом із залученням плацебо [134]. Не ясно, чи має такий ефект значення для хворих.

Наше дослідження має й інші обмежувальні моменти. Ми провели великі обчислення по заздалегідь певних підгрупах, які складалися залежно від того, до якого типу належали плацебо, хвороба й результати без складання особливої підгрупи з тих досліджень, у яких ефект плацебо був великий. Однак, ми не можемо виключити можливість того, що ми пропустили таку підгрупу при угрупованні гетерогенного дослідження. Наші висновки також обмежені досліджуваними видами патології й отриманих результатів. Слід зазначити, що тільки в декількох дослідженнях повідомлялося про якість життя й самопочуття пацієнтів.

Ми зробили огляд дії плацебо, але не ефектів взаємодії між хворим і лікуючим фахівцем. Ми не можемо відкинути психологічний лікувальний ефект такої взаємодії, що може діяти цілком незалежно від будь-якого плацебо-впливу [20].

Якщо допустити, що в реальності не існує щирого ефекту плацебо, однаково, варто очікувати розходження між групою плацебо й групою без призначень, що є результатом слабкого проходження подвійному сліпому методу: У сліпих, рандомизированных дослідженнях, насамперед, ставиться завдання відітнути перекручування будь-якої природи. Основним інструментом для виконання цього завдання служить не що інше як плацебо. Додаткове завдання плацебо - служити для відносного виміру ефекту експериментального засобу. Залежно від того, чи знає пацієнт про призначення, він по-різному повідомляє лікаря про доброчинні й несприятливі ефекти лікування, у різному ступені схильний до пошуку додаткового лікування поза дослідженням, і з різною ймовірністю достроково виходить із дослідження. Хворіє того, знання співробітників медичної установи про призначене лікування може вплинути на їхній вибір альтернативної терапії й на їхню оцінку результату.

Ми не виявили скільки-небудь істотних розходжень такого роду в дослідженнях з результатами суб’єктивними й об’єктивними, бінарними й з континуума. Цей дивний факт можна пояснити нашою методикою відбору досліджень. Через те, що нашою метою було вивчення клінічного ефекту плацебо, ми скоротили перекручування результатів від роботи спостерігача й від дострокових виходів з дослідження, для цього ми виключили дослідження з явно несліпими об’єктивними результатами й намагалися застосовувати дані, отримані відразу після лікування, а не при спостереженні в динаміку. Крім того, тому що багато досліджень мали мета показати ефект активного лікування, а не плацебо, ми, можливо, недооцінили небезпека перекручувань, пов’язаних з інтересами дослідників. У силу особливостей нашої роботи, ми не проводили оцінку загального впливу перекручувань, що відбуваються від недотримання подвійної сліпоти. Тому наші результати не означають, що група контролю без призначень може розглядатися без ризику перекручування як рівноцінна групі контролю із плацебо. Цей результат погодиться з емпіричним дослідженням 33 позначка-аналізів, у якому виявлене, що результати в несліпих дослідженнях були вище, ніж у дослідженнях зі сліпою оцінкою, результати щодо груп контролю підвищувалися за рахунок цього феномена на 17% [11].

На закінчення відзначимо, у нас мало підстав говорити про те, що, як правило, плацебо робить потужний ефект у клініці. Плацебо не має істотного пулового ефекту на суб’єктивні й об’єктивні бінарні результати й на об’єктивні результати з континуума. Ми виявили істотний вплив плацебо на суб’єктивні результати з континуума й при знеболюванні, але при цьому не можна забувати про перекручування, адже ефект виявився вище в невеликих дослідженнях. Ми не рекомендуємо використання плацебо поза сферою контрольованих адекватно організованих клінічних випробувань.