Фармакологія й фармація

Історія застосування нітратів при «грудній жабі» нараховує вже біля півтора сторіч. Будь-який практикуючий лікар не понаслышке знає про високу ефективність препаратів цієї групи при стенокардії. У той же час нітрати нерідко викликають різні побічні ефекти - головний біль (іноді - нестерпну), нудоту, гіперемію особи, артеріальну гипотензию, серцебиття; при регулярному прийомі можливий розвиток толерантності до нітратів. Крім того, установлено, що застосування нітратів показане далеко не всім хворим ішемічною хворобою серця. Відповідно до результатів досліджень ISIS-4 і GISSI-3 (58050 і 19394 пацієнтів відповідно) застосування нітратів у пацієнтів з інфарктом міокарда не приводить до поліпшення їхнього прогнозу. Більше того, менш представницькі, але більше тривалі дослідження MSMI (1072 пацієнта) і MDPIT (1779 пацієнтів) продемонстрували, що тривалий прийом нітратів після інфаркту міокарда приводить до істотного погіршення прогнозу в цих хворих. В останні роки з’явилася ще одна обставина, що утрудняє застосування органічних нітратів у чоловіків, що страждають ИБС: вони несумісні із прийомом інгібіторів фосфодиэстеразы 5 -го типу (ФДЭ5), до яких ставляться силденафил, тадалафил і варденафил, застосовувані при часто сполучається з ИБС эректильной дисфункции. Як серйозна альтернатива нітратам можуть розглядатися, мабуть, тільки препарати із групи сиднониминов, першим і типовим представником яких є Диласидом (молсидомин). Не будучи нітратом по хімічній будові, Диласидом (молсидомин) робить схоже з ними дія, оскільки здатно отщеплять молекулу оксиду азоту - NO; сиднонимины й нітрати в цей час нерідко поєднують у групу антиангинальных препаратів - донаторов оксиду азоту. При влученні в організм молсидомин метаболизируется в печінці, перетворюючись в активне похідне - SIN-1. Останній, потрапляючи в кров, активується (SIN-1A), і від нього отщепляется NO-Група, що впливає на процес активації гуанилатциклазы. У результаті ГТФ перетворюється в цгмф, що приводить до розслаблення кліток м’язової оболонки посудин і вазодилатации (мал. 1). Рис. 1. Метоболизм молсидомина Самостійна активність SIN-1С - метаболіту, у який перетворюється SIN-1A після відщіплення NO-Групи, у цей час вивчається. Гемодинамические ефекти SIN-1 включають зменшення систолического й кінцевого диастолического тиску в левом желудочке, ударного обсягу, середнього артеріального тиску й системного судинного опору, збільшення частоти серцевих скорочень і диастолического коронарного кровотока (Arkonac B.M. et al., 1996). Крім того, SIN-1 ингибирует внутрікоронарну агрегацію тромбоцитів in vitro (Darius H. et al., 1984) і при внутрікоронарному введенні (Ovize M. et al., 1990), а також сприяє вивільненню простациклина, також перешкоджаючому тромбоутворенню (Salvemini D. et al., 1996). У той же час прийом молсидомина усередину в дозі 8 мг 3 рази в добу значимо не впливав на реологію крові в пацієнтів з ИБС (Wohrle J., Nusser T. et al., 2003). Можливо також, що метаболіт молсидомина SIN-1C володіє иммуномодулирующими властивостями, що може сприятливо впливати на плин імунних процесів у вогнищі некрозу при інфаркті міокарда. При тривалому використанні сиднониминов толерантність до них або до нітратів не розвивається (Agvald P. et al., 1999, Schror K. et al., 1991). У таблиці 1 і на малюнку 2 представлені основні фармакокинетические параметри Диласидома (молсидомина). Рис. 2. Концентрація молсидомина після прийому 4 мг per os Биодоступность препарати при прийманні усередину становить 44-59%, концентрація в плазмі досягає максимуму протягом 1-2 год, подальший метаболізм із вивільненням оксиду азоту й утворенням метаболітів іде швидко; період напіввиведення ( t-t-1/2) SIN-1 становить 1-2 ч. Препарат не виділяється в незміненому виді, 90% метаболітів виводяться з організму із сечею. У літньому віці, при печіночній і серцевій недостатності ефект першого проходження через печінку зменшується, а період напіввиведення збільшується (Rosenkranz B. et al., 1996). Клінічна ефективність молсидомина при ішемічній хворобі серця оцінена в ряді клінічних досліджень. Зокрема, Messin R. і соавт. (1998) провели многоцентровое рандомизиролванное подвійне сліпе плацебо-контрольоване 6-тижневе дослідження ефективності звичайної (4 мг) і ретардированной (8 мг) форм препарату в 90 хворих стабільною стенокардією напруги. На тлі терапії виявлене достовірні підвищення толерантності до навантаження й зменшення депресії сегмента ST під час навантажувальних проб, зменшення частоти ангінозних нападів і потреби в нітрогліцерині, причому пролонгована форма виявилася трохи ефективніше. В 1997 році у Франції було пр
оведене дослідження ACCORD, у якому вивчався вплив сиднониминов на просвіт коронарних артерій і прогноз в 700 хворих, перенесших балонну транслюминальную ангиопластику (Lablanche J.-M. et al., 1997). Препаратом порівняння був дилтиазем. Як первинна крапка відслідковувалася шестимісячна летальність у групах порівняння, вторинними крапками були частота рестенозов і зміна просвіту коронарних артерій при повторної коронарографии через півроку. У ході дослідження було показано, що линcидомин і молсидомин більшою мірою збільшують просвіт коронарних артерій, зменшують частоту рестенозов у порівнянні з дилтиаземом, але не впливають на прогноз життя коронарних хворих. Цим даним почасти суперечать результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного Wohrle J., Hoher M. і соавт. (2003). Дослідження включало 166 пацієнтів після коронарної ангиопластики, що одержували протягом 6 мес. молсидомин 8 мг/сут або плацебо. На тлі лікарської терапії частота рестенозов виявилася такий же, як у групі плацебо, однак функціональний клас стенокардії помітно знижувався. Як і нітрати, сиднонимины можуть використовуватися у хворих серцевою недостатністю. Spring A. і соавт. вивчали динаміку зміни фракції викиду в 30 пацієнтів із серцевою недостатністю. На тлі базової терапії (інгібітори АПФ, диуретики, серцеві гликозиды) фракція викиду становила 33,8%, а через 3 місяці після додавання до терапії молсидомина (6 мг/сут) вона значиме збільшилася (до 44,8%). Порівняння впливу 24 -х вартовий инфузии молсидомина й изосорбида 5 -мононитрата (IS-5 -MN) на рівень тиску в легеневій артерії (Lechman і соавт.,1998) у рандомизированном, подвійному сліпому плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні в 15 пацієнтів з NYHA II-III показало, що молсидомин більшою мірою знижує тиск у легеневій артерії (мал. 3). Рис. 3. Зміна тиску в легеневій артерії в результаті терапії молсидомином і IS-5-MN Цікаве спостереження зробили Lee S.-D. і соавт. (2001), що описали трьох пацієнтів з неспецифічним аортоартериитом і легеневою гіпертензією, у яких інгаляція оксиду азоту ефективно знижувала тиск у легеневій артерії й легеневий судинний опір. Молсидомин (на відміну від нифедипина) у дозі 4 мг робив такий же ефект, на тривалий час знижуючи задишку, поліпшуючи гемодинамические параметри й збільшуючи толерантність до навантаження. Останнім часом з’явилися також дані про можливість застосування молсидомина при лікуванні первинної легеневої гіпертензії в немовлят. Ще одним показанням для застосування молсидомина може бути цироз печінки з портальною гіпертензією. Відомо, що застосування нітратів і b-блокаторов дозволяє зменшити тиск у системі воротной вени. Hori N. і соавт. в 1996 р. опублікували результати експериментального дослідження на пацюках, у ході якого було показано, що молсидомин ефективніше, ніж пропранолол, знижує тиск у воротной вені в експериментальних тварин, а комбінація цих препаратів має повний аддитивный ефект. Наявні дані створюють передумови для продовження дослідження ефективності молсидомина при легеневій і портальній гіпертензії. Таким чином, можна привести перелік станів, ефективність Диласидома (молсидомина) при яких доведена в різних дослідженнях: • Стабильная стенокардия напряжения – при стенокардии напряжения II ФК препарат может применяться эпизодически в дозе 2–4 мг за 30–60 мин до физической нагрузки (или иной ситуации, стереотипно вызывающей приступ стенокардии). При стенокардии напряжения III–IV ФК препарат может назначаться в суточной дозе 16 мг (4 мг 4 раза в день). Кроме того, существует пролонгированная форма (Диласидом–ретард), назначаемая по 8 мг 2 раза в день. С учетом индивидуальных особенностей переносимости лечения препаратами–донаторами NO–группы, лечение Диласидомом (молсидомином) следует начинать с простой, а не ретардной формы. • Острый коронарный синдром – применение Диласидома (молсидомина) целесообразно в случаях непереносимости органических нитратов или быстрого развития толерантности к ним. Предпочесть следует простую форму Диласидома (молсидомина) (16 мг/сут). Не следует применять Диласидом (молсидомин) при наличии нестабильной гемодинамики. • Ранняя постинфарктная стенокардия – Диласидом (молсидомин) не менее эффективно, чем органические нитраты, уменьшает количество приступов стенокардии в суточной дозе 16 мг (простая или ретардная формы). • Застойная сердечная недостаточность – Диласидом (молсидомин) может расцениваться, как дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, b-адреноблокаторы) в случа
ях ее недостаточной эффективности. Кроме того, Диласидом (молсидомин) может назначаться на ночь при развитии ночных приступов сердечной астмы. В этом случае следует предпочесть ретардную форму препарата (Диласидом (молсидомин)–ретард)). На фоне терапии Диласидомом (молсидомином) возможно развитие побочных явлений, включая артериальную гипотензию (особенно при одновременном приеме алкоголя), головную боль в начале лечения; редко наблюдаются головокружение, тошнота, аллергические реакции в виде кожных высыпаний, бронхоспазма. Следует отметить, что имеющийся у нас опыт применения Диласидома (молсидомина) свидетельствует о его лучшей переносимости по сравнению с органічними нітратами. Протипоказаннями до застосування препарату є кардиогенный шок; артеріальна гіпотонія; глаукома (особливо закрытоугольная); I триместр вагітності й період лактації; зниження центрального венозного тиску; підвищена чутливість до компонентів препарату. Таким чином, до переваг препарату ставляться доведена ефективність при стенокардії напруги й застійний сердечной недостатності, краща в порівнянні з нітратами переносимость і відсутність толерантності до Диласидому (молсидомину) при регулярному прийомі до плину тривалого часу. На відміну від нітратів, немає даних про погіршення прогнозу на тлі тривалого прийому Диласидома (молсидомина) у якої-небудь категорії хворих. Для оцінки відстроченого прогнозу при тривалому застосуванні Диласидома (молсидомина) у різних групах пацієнтів, його впливу на якість життя, можливості його комбінування з інгібіторами ФДЭ5 необхідні подальші дослідження.