Фармакологія й фармація

Фторхинолоны - більша група антимікробних засобів класу хинолонов - інгібіторів Днк-гиразы. Це високоактивні синтетичні химиотерапевтические засобу широкого спектра дії, що характеризуються гарними фармакокинетическими властивостями, високою ступенем проникнення в тканини й клітки, включаючи клітки макроорганізму й бактеріальні клітки.

Нефторированные препарати класу хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) застосовуються в клініці з початку 60-х років. Ці препарати мають обмежений спектр дії (переважно у відношенні Enterobacteriaceae), невисоку биодоступность і застосовуються в основному при лікуванні неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів і деяких кишкових інфекцій (бактеріальні энтероколиты, дизентерія).

Принципово нові з’єднання вдалося одержати шляхом введення атома фтору в 6е положення молекули хіноліну. Наявність атома фтору (одного або декількох) і різних груп у різних позиціях визначає особливості антибактеріальної активності й фармакокинетических властивостей препаратів. Препарати групи фторхинолонов впроваджені в клінічну практику на початку 80-х років, і сьогодні вони займають одне із провідних місць у хіміотерапії різних бактеріальних інфекцій. Властивості фторхинолонов, що дозволили їм зайняти провідні позиції в арсеналі сучасних антибактеріальних засобів:
унікальний механізм дії серед антимікробних засобів - ингибирование ферменту бактеріальної клітки - Днк-гиразы;
високий ступінь бактерицидної активності;
широкий спектр антимікробної дії, що включають грамотрицательные й грамположительные аеробні бактерії (деякі препарати активні також у відношенні анаэробов), мікобактерії, хламидии, микоплазмы;
гарне проникнення в тканини й клітки макроорганізму, де створюються концентрації, близькі до сироваткового або їх перевищуючі;
тривалий період напіввиведення й наявність постантибиотического ефекту, що визначає їхнє рідке дозування - один або два рази 3 на добу;
доведена в контрольованих клінічних дослідженнях висока ефективність при лікуванні внебольничных і госпітальних інфекцій практично будь-якої локалізації (верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечовивідної системи, шкіри й м’яких тканин, костей і суглобів, интраабдоминальной, гінекологічної, печінки й желчевыводящих шляхів, шлунково-кишкового тракту, око, центральної нервової системи, захворювань, що передаються статевим шляхом);
можливість застосування як емпірична терапія при важких інфекціях у стаціонарі;
гарна переносимость препаратів і невелика частота побічних ефектів.

Антибактеріальна активність

Фторхинолоны препарати широкого спектра дії з переважною активністю у відношенні грамотрицательных і грамположительных аеробних бактерій, а також хламидий і микоплазм.

Найбільш вираженою активністю фторхинолоны володіють у відношенні грамотрицательных бактерій, головним чином Enterobacteriaceae, у відношенні яких їхня активність порівнянна із цефалоспоринами IIIIV поколінь. Дуже високою чутливістю до фторхинолонам володіють N.gonorrhoeae і N.meningitidis, менш чутливі Acinetobacter spp. Препарати роблять виражена дія й на інші грамотрицательные бактерії (C.jejuni, M.catarrhalis, Legionella spp.), у тому числі H.influenzae, включаючи штами, продуцирующие b-лактамазы [1]. P.aeruginosa звичайно помірковано чутлива до фторхинолонам, серед яких найбільш активний ципрофлоксацин. У відношенні грамотрицательных бактерій найбільшою активністю володіють ципрофлоксацин і офлоксацин [2].

Активність фторхинолонов у відношенні грамположительных бактерій менш виражена, чим у відношенні грамотрицательных. Стрептококи менш чутливі до фторхинолонам, чим стафілококи [3]. В останні роки синтезовані нові препарати групи фторхинолонов, що проявляють більше високу активність у відношенні грамположительных бактерій, насамперед пневмококів, що дозволило виділити їх в окрему підгрупу й характеризувати як препарати 2-го покоління, на відміну від препаратів 1-го покоління (табл. 1). Деякі препарати 2-го покоління фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляють також активність у відношенні метициллинрезистентных штамів стафілококів.

Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активні відносно різних мікобактерій. Всі фторхинолоны мають активність відносно хламидий і микоплазм, причому препарати 1 -го покоління - помірної, препарати 2 -го покоління - високої.

Анаеробні бактерії стійкі або помірковано чутливі до фторхинолонам, тому при лікуванні хворих зі змішаною аеробною й анаеробною інфекцією (наприклад, интраабдоминальная й гінекологічна інфекція) фторхинолоны доцільно сполучити з метронидазолом або линкозамидами. Слід зазначити, що деякі нові фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) мають гарну активність у відношенні анаэробов, включаючи Clostridium spp. і Bacteroides spp., що дозволяє застосовувати їх при змішаних інфекціях у режимі монотерапии.

Області клінічного застосування фторхинолонов

Фторхинолоны з успіхом застосовуються при лікуванні різних інфекцій. У численних контрольованих дослідженнях показана висока клінічна ефективність фторхинолонов при інфекціях практично будь-якої локалізації (як внебольничных, так і госпітальних) [4].

Препарати 1го покоління головним чином варто застосовувати при госпітальних інфекціях (табл. 2). Їхнє значення при внебольничных інфекціях дихальних шляхів обмежено изза невисокої активності відносно найбільше частого збудника S.pneumoniae. Найбільше добре вивченими препаратами є ципрофлоксацин, офлоксацин і пефлоксацин. Ципрофлоксацин має досить високу природну активність у відношенні P.aeruginosa, порівнянної з активністю найбільш активних відносно цього мікроорганізму препаратів цефтазидима й меропенема. У той же час насторожує виразна тенденція, спостережувана в останні роки, росту частоти стійких штамів P.aeruginosa в ОРИТ до фторхинолонам.

Ранні фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) є препаратами вибору при лікуванні різних інфекцій сечовивідних шляхів, у тому числі госпітальних. Гарне проникнення зазначених препаратів у тканину передміхурової залози робить їх практично безальтернативними засобами при лікуванні бактеріального простатиту.

Як було відзначено, ранні фторхинолоны недоцільно застосовувати при внебольничных респіраторних інфекціях. У той же час при госпітальній пневмонії ці препарати мають важливе значення, тому що високоактивні проти найбільш актуальних збудників (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), причому в ОРИТ при пневмонії, пов’язаної з ИВЛ, перевага варто віддавати ципрофлоксацину, що володіє найбільш вираженою природною активністю проти синегнойной палички (у зв’язку з тим, що в ОРИТ нашої країни частота резистентних до ципрофлоксацину штамів P.aeruginosa перевищує 30%, цей препарат варто призначати тільки у випадку встановленої чутливості мікроорганізму). У нереанімаційних відділеннях хірургічного й неврологічного профілю високоефективні при госпітальній пневмонії офлоксацин і пефлоксацин.

Важливе значення ранні фторхинолоны мають при интраабдоминальных хірургічних інфекціях. У схемах антибактеріальної терапії, що рекомендуються раніше, перитоніту як засоби 1го ряду звичайно вказувалися цефалоспорины IIIII покоління, у сполученні з линкозамидами або метронидазолом. У зв’язку із глобальним ростом стійкості госпітальних штамів Enterobacteriaceae до цефалоспоринам III покоління, в останні роки фторхинолоны в сполученні з метронидазолом всі частіше рекомендуються як засоби 1-го ряду. Ефективність різних препаратів ранніх фторхинолонов при интраабдоминальных інфекціях порівнянна. При інфекціях печінки й желчевыводящих шляхів, як видно, перевага варто віддавати пефлоксацину, концентрації якого в жовчі високі.

Фторхинолоны також рекомендуються у хворих з панкреонекрозом для профілактики інфікування. Ступінь пенетрации фторхинолонов у різні тканини відбувається шляхом пасивної дифузії й обумовлена їх физикохимическими властивостями липофильностью, значенням рка й зв’язуванням з білками плазми [5]. Перспективними фторхинолонами при интраабдоминальных інфекціях є нові препарати левофлоксацин, гатифлоксацин і моксифлоксацин.

Фторхинолоны звичайно не рекомендуються при інфекціях ЦНС у зв’язку з невисокої пенетрацией у СМЖ, однак при менінгіті, викликаному грамотрицательными бактеріями, стійкими до цефалоспоринам III покоління, значення фторхинолонов зростає. У цьому випадку переважніше використовувати пефлоксацин.

Наявність у деяких фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двох лікарських форм дозволяє проводити східчасту терапію з метою зменшення вартості лікування. У зв’язку з високої биодоступностью офлоксацина й пефлоксацина, дози цих препаратів при внутрішньовенному й пероральному застосуванні однакові. У ципрофлоксацина биодоступность нижче, тому при переході з парентерального введення на прийом усередину з метою підтримки терапевтичних концентрацій у крові варто збільшити пероральну дозу препарату (наприклад, в/в 100 мг ==> усередину 250 мг; в/в 200 мг ==> усередину 500 мг).

Препарати 2го покоління фторхинолонов характеризуються більше високою активністю у відношенні грамположительных інфекцій, і насамперед S.pneumoniae [6,7]. У зв’язку із цим препарати левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин і гатифлоксацин можуть призначатися при внебольничных інфекціях дихальних шляхів (табл. 3). Висока активність цих препаратів відносно основних збудників урогенитальных інфекцій (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) дозволяє з високою ефективністю застосовувати їх при захворюваннях, що передаються статевим шляхом. У перспективі ці препарати можуть зайняти провідне місце при лікуванні гінекологічних інфекцій малого таза (з огляду на часте сполучення грамположительных або грамотрицательных бактерій з атипичными мікроорганізмами хламидиями й микоплазмами), однак це вимагає підтвердження в клінічних дослідженнях. Деякі препарати 2-го покоління фторхинолонов, такі як моксифлоксацин, гатифлоксацин, мають дуже широкий спектр антимікробної активності, що включає також анаеробні мікроорганізми й метициллинрезистентные стафілококи [7,8,9]. З огляду на це, дані препарати в перспективі можуть стати засобами вибору при емпіричній терапії найбільш важких інфекцій у стаціонарі внебольничной пневмонії важкого плину, пневмонії, пов’язаної з ИВЛ, сепсису, змішаних аэробноанаэробных интраабдоминальных і раневых інфекцій.

При призначенні фторхинолонов варто враховувати можливість фармакокинетического взаємодії з іншими лікарськими засобами. Насамперед даний ризик є при пероральному прийомі фторхинолонов. Ряд препаратів (антациды, солі вісмуту, кальцію, препарати заліза) зменшують биодоступность фторхинолонов, що може привести до зниження ефективності останніх. Деякі фторхинолоны викликають підвищення концентрацій теофиллина в крові при їхній сочетанном призначенні. Це характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, у меншому ступені - пефлоксацина й грепафлоксацина; у той же час офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не змінюють фармакокінетику теофиллина.

На закінчення необхідно відзначити, що фторхинолоны є найважливішими препаратами в сучасній хіміотерапії бактеріальних інфекцій, що підтверджено 20-літнім досвідом їхнього клінічного застосування. Ці препарати з високою ефективністю застосовуються в дорослих при лікуванні інфекцій практично будь-якої локалізації. У той же час варто застерегти лікарів у відношенні невиправдано широкого або необґрунтованого призначення фторхинолонов, особливо в амбулаторній практиці. В останні роки спостерігається збільшення резистентності мікроорганізмів до фторхинолонам. Відзначається підвищення частоти виділення стійких до фторхинолонам штамів P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae, а також зниження чутливості в деяких інших мікроорганізмів. Наш досвід свідчить, що у випадку широкого й безконтрольного застосування фторхинолонов у стаціонарі може досить швидко знижуватися чутливість до них госпітальних штамів мікроорганізмів із закономірним зниженням клінічної ефективності препаратів. У цьому зв’язку важливим є строге обґрунтування призначення фторхинолонов в адекватній дозі в кожному конкретному випадку.