Фармакологія й фармація

Вивчення в останнє десятиліття різних систем нейрогормональной регуляції серцево-судинної системи дозволило створити досить ефективні лікарські препарати. Із усього масиву виконаних досліджень особливо варто виділити роботи, що дають подання про функціонування ренін-ангиотензин-альдостероновой системи (РААС). Виявлення ролі ангиотензина II (AT II) і засобів, що знижують його активність, відкрило нові обрії в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) і хронічної серцевої недостатності (ХСН). Як відомо, ангиотензин II є кінцевим продуктом каскаду реакцій РААС і має досить різноманітні ефекти [1]. Надлишкова дія АТ II на рецептори першого типу (АТ1) викликає негативні зрушення в багатьох органах і системах, обумовлюючи розвиток необоротних змін в органах-мішенях. Умовно можна виділити кілька видів ефектів АТ II: гемодинамические, пролиферативные та інші. Повидимому, питома вага перерахованих ефектів різний, проте всі вони повинні враховуватися при аналізі дії АТ II. Гемодинамические ефекти полягають у системної вазоконстрикции й росту ПЕКЛО, що залежить також і від стимулюючої дії АТ II на інші прессорные системи. Підвищується опір кровотоку переважно на рівні эфферентных артериол ниркових клубочків, наслідком чого є підвищення гідравлічного тиску в клубочковых капілярах. Крім того, підвищується проникність клубочковых капілярів (збільшення розмірів клубочкового фільтра). Збільшується скоротність міокарда. Пролиферативные ефекти виражаються в гіпертрофії й гіперплазії кардиомиоцитов, фібробластів, эндотелиальных і гладкомышечных кліток артериол, що супроводжується зменшенням їхнього просвіту. У бруньках відбувається гіпертрофія й гіперплазія мезангиальных кліток. АТ II обумовлює вивільнення норадреналина із закінчень постганглионарных симпатичних нервів, підвищується активність центральної ланки симпатичної нервової системи. АТ II збільшує синтез альдостерону, що викликає затримку натрію й збільшення экскреции калію. Збільшується також вивільнення вазопрессина, що веде до затримки в організмі води. Істотно, що АТ II ингибирует активатор плазминогена й сприяє высобождению наймогутнішого прессорного агента - эндотелина I. Указують і на цитотоксическое дія на міокард, і, зокрема, збільшення утворення супероксид-аніона, що може окисляти ліпіди й инактивировать оксид азоту. Таким чином, спектр дії АТ II досить різноманітний, у зв’язку із чим можливості зниження його дії в організмі (природно, при підвищеному утворенні цієї субстанції) мають винятково велике значення. Відомі два типи впливу на АТ II - зниження утворення цієї субстанції за допомогою ангиотензинпревращающего ферменту (иапф) і блокада рецепторів до АТ II. Зниження утворення АТ II за допомогою інгібіторів АПФ (иапф) знайшло широке застосування в практиці, однак ця можливість не зачіпає неапф-залежні шляхи утворення АТ II і є неповною. Крім того, неселективно послабляється дія АТ II на всі типи рецепторів до цієї субстанції. Зокрема, зменшується дія АТ II на рецептори АТ2 (рецептори другого типу), через які здійснюються зовсім інші властивості АТ II (антипролиферативные й вазодилатирующие), що роблять дію, що блокує, у відношенні патологічного ремоделирования органів-мішеней. Як відомо, виділяється кілька типів рецепторів до АТ II, значення яких ясно не до кінця. Так, через рецептори четвертого типу (АТ4) здійснюється вплив деяких продуктів розпаду АТ II (ангиотензина 3-8) на процеси тромбоутворення. Відомо, що при тривалому застосуванні иапф (як, втім, і інших антигипертензивных препаратів) виникає ефект «ускользания», що виражається в зниженні його дії на нейрогормоны (відновлюється синтез альдостерону й ангиотензина), тому що поступово починає активізуватися не Апф-Залежний шлях утворення АТ II. Інший шлях зниження дії АТ II - селективна блокада рецепторів АТ1, що також стимулює АТ2 -рецептори, при цьому відсутнє дія на калликреин-кининовую систему (потенцирование дії якої визначає частина позитивних ефектів иапф). Таким чином, якщо иапф здійснюють неселективну блокаду негативної дії АТ II, те блокаторы рецепторів АТ II (БРА II) здійснюють селективну (повну) блокаду дії АТ II на АТ1 -рецептори . Крім того, цей клас препаратів має високу безпеку, кількість побічних ефектів цілком порівнянне із плацебо. У цей час налічується щонайменше вісім препаратів даної групи: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан,тазосартан, олмесартан. У Росії найбільше поширення одержали перші шість препаратів, особливо валсарта
н (Диован) і лозартан. Валсартан більше селективен, ніж лозартан (так якщо в лозартана спорідненість до рецепторів АТ1 в 3000 разів вище, ніж до АТ2 рецепторам, то у валсартана показник АТ1 -селективности становить 20000:1). Пік концентрації препарату в крові наступає через 2-4 год послу прийому усередину. Валсартан не втручається в метаболізм інших антигипертензивных препаратів. Дані многоцентровых досліджень, а також окремі невеликі дослідження показали високу ефективність препаратів цієї групи при артеріальній гіпертонії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), ниркової патології й деяких інших захворювань. Ця група препаратів увійшла в міжнародні й вітчизняні рекомендації з лікування АГ. Експерти ВІЗ і Міжнародне суспільство по вивченню гіпертонії відносять БРА II до антигипертензивным препаратів першого ряду, які придатні для тривалого лікування. F.H. Messerly [2] пояснює антигипертензивный ефект БРА II щонайменше сімома механізмами: • ингибированием прямого вазоконстрикторного действия АТ II; • снижением активности симпатической нервной системы; • снижением канальцевой реабсорбции натрия; • снижением выработки альдостерона; • снижением активности РАС в мозгу; • стимуляцией простациклина; • антипролиферативным действием (обратное развитие ремоделированных сосудов). Касаясь особенностей антигипертензивного действия, следует отметить, что валсартан оказывает антигипертензивный эффект независимо от пола и возраста, однако он был более эффективен у лиц белой расы и у больных с высокой активностью ренина плазмы крови; кроме того, величина эффекта зависела от дозы назначаемого препарата (снижение АДсист и АДдиаст было большим при назначении 320 мг/cут, нежели при дозе 80 мг/сут). В некоторых мета–анализах [3] убедительно показана высокая антигипертензивная активность БРА II, вполне сравнимая с другими антигипертензивными препаратами, при этом все эти препараты (кроме лозартана) снижали АД равномерно в течение суток, что позволяло назначать их лишь 1 раз/сут [4]. Существенно, что отмена препарата не вызывала развития рикошетной гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствовала. Антигипертензивный эффект становится очевидным в пределах 2 недель приема препарата, максимум действия наступает от 3 до 6 недель лечения. Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста [5]. Весьма существенно, что у этих пациентов антигипертензивный эффект БРА II не снижается при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Важным свойством различных антигипертензивных препаратов является возможность влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Это в полной мере относится к препаратам рассматриваемой группы. Так, в исследовании LIFE убедительно продемонстрирована большая степень уменьшения гипертрофии левого желудочка при использовании БРА II (лозартана), нежели при назначении атенолола (при этом уровни снижения АД были вполне сравнимы). В настоящее время проводится кілька великих міжнародних досліджень валсартана при різних захворюваннях серцево-судинної системи (частина з них уже завершена). Так, у проведеному дослідженні VALUE [6] у хворих АГ і високим ризиком рівняється вплив валсартана й амлодипина на зниження серцево-судинної захворюваності й смертності. У дослідження включено 15314 хворих у віці 50 років і більше з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (ПЕКЛО Ј 210/Ј 115 мм, якщо пацієнт приймає антигипертензивные препарати й ПЕКЛО Ј 210/95-115 мм або 160-210/Ј 115 мм рт.ст. для пацієнтів, що не одержували антигипертензивную терапію). Лікування починали з однієї (початкової) дози досліджуваного препарату (валсартан 80 мг або амлодипин 5 мг). Надалі проводили східчасте (з інтервалом в 1 місяць) титрування терапії, орієнтуючись на необхідність досягти цільового значення ПЕКЛО (менш 140/90 мм рт.ст.), спочатку подвоюючи дозу досліджуваного препарату, потім приєднуючи ГХТЗ у дозах 12,5 і 25 мг. (Виключаються иапф, антагоністи кальцію й інші диуретики, ніж гидрохлортиазид). Кількість первинних кінцевих крапок, що визначає статистичну потужність дослідження й було в ньому зареєстровано, склало 1450. Дослідження тривало 5 років, і в найближчі місяці очікується публікація його результатів. БРА II увійшли в Європейські й вітчизняні рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН). В експериментальних роботах [8,9,10] показана сприятлива дія валсартана на гемодинамические параметри тварин, у яких викликалася гостра або хронічна серцева недостатність. Недавно були
завершені масштабні міжнародні дослідження, присвячені впливу валсартана на загальну смертність і розвиток ускладнень у хворих ХСН ( Val-HeFT) і хворих гострим інфарктом міокарда (VALIANT). У дослідженні Val-HeFT метою було з’ясування впливу валсартана на смертність і якість життя у хворих ХСН. Під спостереженням перебувало 5010 хворих із ХСН ( щорозвилася на тлі ИБС - 57%, идиопатической кардиомиопатии - 31%, АГ - 6%, інші - 2%) старше 18 років із фракцією викиду <40%, а також дилатацією лівого желудочка. Всі хворі перед включенням і в ході дослідження одержували стандартну терапію, що включала дигоксин (67%), диуретики (85%), b-адреноблокаторы (35%), иапф (93%). Первинними кінцевими крапками були: всі випадки смерті й комбінована кінцева крапка, що включала всі випадки смерті й захворюваність (зупинка серця з реанімацією, госпіталізація внаслідок погіршення плину ХСН, потреба у в/в введенні позитивних инотропных препаратів або вазодилататоров як мінімум протягом 4 -х годин). Після рандомизации одна група одержувала валсартан у початковій дозі 40 мг двічі в день (з поступовим збільшенням до 160 мг двічі в день), інша група хворих - плацебо. Період спостереження склав від 27 до 30 місяців. Результати дослідження такі: загальна смертність (одна з первинних крапок) була подібної в групі валсартана й плацебо, однак інша кінцева крапка продемонструвала достовірну перевагу в групі валсартана (зниження на 13,2% ризику смертності й захворюваності). Частота госпитализаций через посилення симптомів ХСН знизилася в групі валсартана на 27,5%. Також відзначене сприятлива дія валсартана на ряд вторинних крапок: вірогідно покращилася якість життя, збільшилася фракція викиду й зменшилися розміри лівого желудочка, зменшилася виразність симптомів ХСН (задишка, набряки, застійні хрипи в легенях), підвищилася толерантність до фізичного навантаження, змінився зміст нейрогормонов (знизився зміст у плазмі крові норадреналина, предсердного натрийуретического пептиду й альдостерону). Переваги валсартана особливо видні у хворих, по тимі або інших причинах не одержували иапф (зниження ризику загальної смертності склало 33,1%, зниження ризику смертності й захворюваності - 56,4%). Цікаво відзначити, що якщо хворі одержували b-адреноблокаторы, те розходження в частоті госпитализаций не було, тоді як у групі хворих, що не одержували b-адреноблокаторы, частота госпитализаций знизилася на 26,3%. Переносимость валсартана була гарною. Частота випадків скасування досліджуваної терапії у зв’язку з небажаними явищами склала 9,9% у групі валсартана й - 7,2% у групі плацебо. У дослідженні VALIANT вивчали ефект валсартана у хворих гострим інфарктом міокарда (ОИМ), ускладненим серцевою недостатністю й/або систолической дисфункцией лівого желудочка. Усього в дослідження було включено 14703 хворих. Середній вік 64,8 року. Вихідними характеристиками були наступні: знижена фракція викиду (35,3%), тромболизис (35,2%) і чрескожная балонная дилатація коронарних артерій (14,8%); АГ - 55,2%, цукровий діабет - 23,1%. Базова терапія включала ацетилсаліцилову кислоту (91,3%), иапф (39,6%), які потім виключалися при проведенні рандомизации, b-адреноблокаторы (70,4%), диуретики (50,3%), статины (34,1%). Хворі були рандомизированы в три групи: 4909 хворих одержували каптоприл у дозі 50 мг три рази в день, 4909 хворих одержували валсартан 160 мг два рази в день, 4885 хворих одержували каптоприл 150 мг і 160 мг валсартана. Первинна крапка - всі випадки смерті, вторинна крапка - серцево-судинна смерть , інфаркт міокарда, серцева недостатність. Після спостереження 36 мес. не було відзначено статистично значимих розходжень смертності у всіх трьох порівнюваних групах, точно так само не було розходжень у серцево-судинній смертності, повторному інфаркті міокарда або появі серцевої недостатності. Побічні ефекти зустрічалися істотно рідше при прийманні валсартана, ніж каптоприла, однак при комбінації цих препаратів частота побічних ефектів була вище. Дослідження VALIANT переконливо довело, що валсартан так само ефективно, як інгібітор АПФ каптоприл, у збереженні життя хворих гострим інфарктом міокарда з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Ще один аспект сприятливої дії БРА II - вплив на поразку бруньок у хворих цукровим діабетом. Так, ще в 1997 р. у позначка-аналізі [11], що включає 1594 хворих (10 досліджень) було показано, що БРА II більш ефективно, ніж інші антигипертензивные засобу, знижують імовірність розвитку термінальної ниркової недостатності при недіабетичних поразках бруньок. Показано, що призначення препаратів цієї групи знижує протеинурию на 29-46% у
хворих гіпертонічною хворобою із клінічними ознаками поразки бруньок [12]. У великому дослідженні RENAAL було показано, що призначення лозартана хворим цукровим діабетом 2 типи з нефропатією вірогідно знижує ризик розвитку термінальної ниркової недостатності в середньому на 28%. У проведеному рандомизированном дослідженні ABCD-2V оцінюється вплив валсартана на плин і исходы діабетичної нефропатії в 772 хворих цукровим діабетом 2 типи. Зокрема, рівняється вплив помірного й інтенсивного контролю за величиною ПЕКЛО на такі исходы, як подвоєння вихідних рівнів креатинина, розвиток термінальної ниркової недостатності або смерть хворого. Інтенсивний контроль припускає рівень Аддиаст рівний 75 мм рт.ст., помірний - 80-89 мм рт.ст. У недавно, що закінчилося дослідженні, MARVAL [13] вивчався вплив валсартана на мікроальбумінурію у хворих цукровим діабетом 2 типи. Протягом 24 тижнів 169 пацієнтів одержували валсартан у дозі 80 мг/сут, 163 хворих одержували амлодипин у дозі 5 мг/сут. АГ у хворих, що одержували валсартан, відзначена в 63,3%, у групі амлодипина - 66,8%. Цільовим ПЕКЛО було 135/85 мм рт.ст.; якщо воно не досягалося зазначеним лікарським режимом, то додавали диуретик (бендрофлуазид) або a-блокатор (доксазозин). Альбумінурія в групі хворих, що одержували валсартан, після 24 тижнів лікування, знизилася на 44%, тоді як у групі, що одержувала амлодипин, цей показник склав 8% (p<0,001). Нормоальбуминурия була досягнута в 29,9% у групі валсартана проти 14,5% у групі амлодипина (p=0,001). Слід зазначити, що ступінь зниження ПЕКЛО в обох групах була однаковою. Хоча з моменту створення даного класу препаратів пройшов порівняно невеликий строк, тим не меннее, мабуть, що клініцисти одержали у свої руки досить діючі засоби лікування АГ і ХСН. Подальші дослідження більш точно визначать «нішу» препаратів цього класу серед «океану» кардіологічних засобів.