Фармакологія й фармація

Біль - один з найбільш частих симптомів різних захворювань. В 1990 році Всесвітня Організація Охорони здоров’я (ВІЗ) опублікувала технічну доповідь № 804, присвячений знеболюванню в онкології «Cancer pain relief and palliative care». Основним принципом рекомендацій з купированию болючого синдрому, викладених у цій доповіді, є призначення потрібного анальгетика в правильній дозі й східчастий перехід від ненаркотичних до сильних наркотичних анальгетиків. Цей принцип повною мірою застосуємо не тільки для онкології, але й в інших розділах клінічної медицини. Ефективними ненаркотичними анальгетиками, застосовуваними для купирования слабкого й помірного болю, є ацетилсаліцилова кислота, метамизол, ибупрофен, які входять у групу нестероидных протизапальних препаратів (НПВП), а також ацетаминофен, що лише умовно відносять до групи НПВП через мінімальну протизапальну активність. Ці препарати дозволені в Росії до безрецептурної відпустки.

Механізм дії всіх анальгетиків-антипиретиков пов’язаний з їхньою здатністю блокувати активність ферменту циклооксигеназы (ЦОГ), що забезпечує перетворення арахидоновой кислоти в простагландины [1]. Як відомо, простагландины є одними йз основних медіаторів болю, забезпечуючи проведення болючих імпульсів як у центральних, так і в периферичних відділах ноцицептивной системи. Однак НПВП впливають на синтез простагландинов у різних органах і системах, що обумовлює їх численні небажані ефекти. Зокрема, НПВП ингибируют вироблення захисних простагландинов у слизуватої шлунково-кишкового тракту, що є причиною виникнення виразок, эрозий і шлунково-кишкових кровотеч. Установлено, що 50% всіх гострих шлунково-кишкових кровотеч пов’язані із прийомом НПВП, з яких 84% обумовлені саме безрецептурними НПВП. Ризик розвитку таких кровотеч у пацієнтів, що одержували НПВП, зростає в 3-5 разів у порівнянні з тими, хто не приймає нестероидные протизапальні засоби. Також важливо відзначити, що застосування швидкорозчинних форм, а також використання парентерального або ректального шляху введення не знижує ризику виникнення шлунково-кишкових виразок і кровотеч, тому що НПВП обумовлюють системне гноблення синтезу простагландинов. НПВП і метамизол здатні впливати на функцію бруньок. Імовірність цього небажаного ефекту підвищується в пацієнтів, що страждають серцево-судинною недостатністю, захворюваннями печінки, хронічною нирковою недостатністю. Нестероидные протизапальні засоби блокують синтез простагландинов у бруньках і тим самим знижують кровоток і швидкість фільтрації, а також сповільнюють евакуацію іонів натрію й хлору, приводячи до розвитку набряків. Відомо, що прийом НПВП може збільшувати вагу плину хронічної серцевої недостатності. Проведеними дослідженнями показано, що використання препаратів цієї групи приводить до неконтрольованих змін артеріального тиску, ниркової функції, сприяє затримці рідини в організмі [2]. Крім того, у результаті взаємодії з диуретиками може змінитися натрийуретический ефект останніх.

Шведськими вченими показано, що тривалий прийом ацетилсаліцилової кислоти, як і інших НПВП, супроводжується збільшенням частоти госпитализаций хворих із серцевою недостатністю. У той же час використання парацетамола приводить до зменшення ризику госпитализаций таких хворих [3].

НПВП здатні провокувати напади бронхіальної астми, особливо «аспириновой». Це обумовлено їхньою здатністю стимулювати утворення лейкотриенов, индуцирующих бронхоспазм. Багато ХТО НПВП, зокрема, ацетилсаліцилова кислота, ибупрофен, метамизол, здатні викликати алергійні реакції аж до розвитку анафілаксії [4]. НПВП навіть у терапевтичних дозах можуть сприяти розвитку гемодискразий. Особливо небезпечний щодо цього метамизол. Одними з найбільш важких ускладнень застосування метамизола, що загрожують летальним результатом, є агранулоцитоз і апластическая анемія. В 1980-86 р. було проведено незалежне міжнародне дослідження (IAAAS - International agranulocytosis and aplastic anemia study) в 8 медичних центрах семи країн для оцінки ризику розвитку агранулоцитоза й апластической анемії на тлі використання метамизола. У результаті був клінічно доведений зв’язок між застосуванням метамизола й розвитком вищевказаних загрозливі життя ускладнень. Це послужило причиною введення заборонних заходів щодо застосування метамизола в 39 найбільш розвинених країнах миру [5].

На відміну від НПВП дія парацетамола на синтез простагландинов обмежується центрами терморегуляції й болю в гіпоталамусі й не поширюється на інші органи й тканини. Із цієї причини ацетоминофен не викликає ерозивно-виразкових поразок шлунково-кишкового тракту, бронхоспазм, не впливає на нирковий кровоток і агрегацію тромбоцитів. Дія ацетоминофена не пов’язане з розвитком серйозних, загрозливі життя порушень картини периферичної крові, таких як агранулоцитоз і апластическая анемія. Рідкі випадки виникнення тромбоцитопении, лейкопенії й нейтропении можливі лише при тривалому застосуванні препарату. Однак, як відомо, ацетоминофен ставиться до засобів симптоматичної терапії й призначається пацієнтам на строк не більше 3-4 днів.

Фахівцями не раз обговорювалося питання про застосування безрецептурних анальгетиків-антипиретиков при хронічних захворюваннях печінки, включаючи алкогольні. Результати використання ацетоминофена у хворих із хронічними гепатитами й цирозами різної этиологии показали, що застосування його в терапевтичних дозах (4 г у добу) протягом 14 днів не приводить до погіршення функціонального стану печінки [6]. Розглядаючи питання токсичності безрецептурних ненаркотичних анальгетиків, важливо підкреслити, що будь-які ліки при передозуванні може викликати важкі наслідки, аж до летального результату. Тому відповідальне самолікування припускає правильне використання ліків у точній відповідності з інструкцією із застосування. Порівняння безрецептурних ненаркотичних анальгетиків з погляду токсичної дози показує, що ацетоминофен має переваги перед іншими відносно порога токсичності й наявності специфічного антидота - N-Ацетилцистеина. Токсичною дозою для ацетоминофена є доза більше 150 мг/кг ваги. Прийом ацетоминофена в разовій дозі понад 10 г (або 20-30 таблеток по 500 мг) може привести до розвитку печіночної й ниркової недостатності. Для порівняння - токсична доза ацетилсаліцилової кислоти становить усього лише 5 р.

У нормальних умовах ацетоминофен метаболизируется в печінці з утворенням нетоксичних глюкуроновых і сульфатних конъюгатов, які виводяться бруньками. При передозуванні препарату, а також при призначенні його у високих дозах і одночасному прийомі індукторів микросомальной ферментної системи печінки (H1 -блокаторов, глюкокортикостероидов, фенобарбитала) підсилюється утворення реактивного метаболіту Ацетил-p-Бензохинонимина, що пов’язане з активацією цитохрома Р-Р-450 (CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4). Активність метаболіту, що утворився, може бути пригноблена глутатионом. Однак у випадку виснаження запасів глутатиона в печінці Ацетил, що утвориться,-p-Бензохинонимин обумовлює що розвивається гепатотоксичность внаслідок його здатності ковалентно зв’язуватися з печіночними макромолекулами [7]. При цьому важливо відзначити, що навіть при токсичній поразці печінки у випадку своєчасного (не пізніше 72 годин від початку захворювання) призначення специфічного антидота ( N-Ацетилцистеина) стан хворого нормалізується, тоді як при передозуванні ацетилсаліциловою кислотою через відсутність специфічного антидота може наступити летальний результат.

З 1963 року ацетоминофен був включений у Британську фармакопею, з тих пор він широко використовується в медичній практиці, як високоефективний болезаспокійливий і жарознижуючий засіб. У цей час тільки в Європі й Північній Америці споживається до 24 млрд. таблеток ацетоминофена (Парацетамола) щорічно. Відсутність впливу препарату на систему, що згортає, крові визначило його широке застосування в післяопераційному періоді, при локальних хірургічних маніпуляціях, включаючи отоларингологічні й стоматологічні, при менструальних і післяпологових болях. Важливо, що ацетоминофен не тільки ефективно знімає біль, але й (на відміну від НПВП) не впливає на обсяг крововтрати. Клінічні дослідження показали, що ацетоминофен може застосовуватися у хворих із бронхіальною астмою, включаючи «аспириновую». Відсутність дії, що ушкоджує, на слизувату оболонку шлунково-кишкового тракту зробило препарат анальгетиком вибору в пацієнтів з гиперацидными станами й ерозивно-виразковими захворюваннями шлунка й 12 -перстной кишки. Ацетоминофен не викликає синдрому Рея, що поряд з відсутністю ульцерогенного дії визначилася практично повну эксклюзивность Парацетамола, як анальгетика й антипиретика в дітей. Крім того, особливості метаболізму Парацетамола в печінці дитини у віці до 12 років - недостатня зрілість системи цитохрома Р450 і перевага сульфатного шляху метаболізму - виключають утворення токсичних метаболітів препарату й розвиток токсичного гепатиту при передозуванні.

Парацетамол є безпечним анальгетиком для вагітних, що було доведено в результаті загальноєвропейського многоцентрового дослідження ALSPAС, що включало більше 12000 вагітних жінок.

Представляється важливим питання правильного дозування ацетоминофена (Парацетамола) і утримуючих його препаратів. Рекомендована Всесвітньою Організацією Охорони здоров’я разова доза высокоочищенного Парацетамола, зробленого за міжнародними стандартами GMP, для дорослих становить 500-1000 мг, добова 2-4 г, а для дітей максимальна разова доза становить 15 мг/кг, а добова доза - 60 мг/кг ваги тіла. Высокоочищенный Парацетамол не містить фенацетину, парааминофенола й інших токсичних домішок. Як показали численні клінічні дослідження, таке дозування высокоочищенного Парацетамола при високій ефективності є абсолютно безпечною. Еталоном високого очищення ацетоминофена від токсичних домішок в усьому світі визнаний препарат Панадол.

Відомо, що анальгетический ефект НПВП і Парацетамола може бути посилений шляхом раціонального їхнього комбінування з іншими лікарськими речовинами. Прикладами таких ефективних і безпечних комбінацій є препарати Панадол Экстра й Солпадеин, які поряд з ацетоминофеном містять кодеїн і/або кофеїн. Одна таблетка Панадола Экстра містить 500 мг ацетоминофена й 65 мг кофеїну. Кодеїн має центральний механізм знеболювання, що пов’язаний з активацією опиоидных рецепторів. У контрольованих дослідженнях було встановлено, що кодеїн вірогідно значно підвищує ефективність дії ненаркотичних анальгетиків, при цьому його доза в складі безрецептурних препаратів є повністю безпечною. Препарат Солпадеин містить 500 мг ацетоминофена, 8 мг кодеїну, 30 мг кофеїну. Як показали сучасні дослідження, кофеїн володіє власної анальгетической активністю й бере участь у механізмах адренергической аналгезії.

Представляється важливим, що в цей час поряд із традиційними таблетированными формами ненаркотичних анальгетиків існують розчинні форми, які дають значно більше швидкий терапевтичний ефект. Відносно недавно на фармацевтичному ринку з’явився новий препарат Панадол Актив. Незважаючи на те, що даний засіб не є швидкорозчинною лікарською формою, за рахунок прискореного розчинення в шлунку максимальна концентрація його в плазмі крові досягається в 2 рази швидше в порівнянні зі звичайними таблетированными формами, що обумовлює порівнянність анальгезирующего ефекту швидкорозчинних форм і Панадола Активу.

Таким чином, арсенал сучасних анальгетиків досить широкий. Однак призначення багатьох з них може супроводжуватися розвитком різних, у тому числі важких, небажаних побічних реакцій. Отже, тільки використання знеболюючого препарату з доведеною ефективністю й безпекою дозволяє забезпечити адекватну фармакотерапію болючого синдрому й підвищити якість життя пацієнтів.