Фармакологія й фармація

Нестероидные протизапальні препарати (НПВП) - найбільше широко застосовуваний клас лікарських засобів у клінічній практиці. Тільки в США щорічно близько 50 мільйонів чоловік приймають різні НПВП, при цьому витрати на їхнє придбання становлять від 5 до 10 мільярдів доларів. У структурі всіх призначуваних рецептурних лікарських засобів частка НПВП становить більше 25% [1].

Найпоширеніший препарат цієї групи - ацетилсаліцилова кислота - був синтезований в 1893 році німецьким хіміком Феліксом Хоффманом. У другій половині XX століття в медичну практику ввійшли також високоефективні НПВП - диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен і ін. [2,3,4]. Більшість НПВП володіє протизапальним ( antiphlogistica), анальгетическим (analgetica) і жарознижуючим ( antipyretica) властивостями. В 1971 році Д. Вейном було показано, що основною дією НПВП є гноблення ферменту циклооксигеназы(ЦОГ), що участвуют в утворенні простагландинов (ПГ) з арахидоновой кислоти. Це обумовлює зменшення важливих ознак запалення - гіперемії, набряку й болю. Надалі було встановлене існування двох изоформ циклооксигеназ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. При цьому перша є конституціональної, оскільки постійно є присутнім у більшості тканин (хоча й у різній кількості) і регулює фізіологічні ефекти ПГ, а біосинтез ЦОГ-2 запускається в основному при впливі патологічних, у тому числі провоспалительных стимулів. Анальгетическое дія НПВП, як видно, обумовлено декількома механізмами, однак в основному також пов’язане із гнітючим впливом на синтез простагландинов (ПГЕ 2 , ПГ 2 , ПГ 2 ), що викликають гиперальгезию шляхом підвищення чутливості ноцицепторов до хімічних і механічних стимулів. Поріг чутливості до болючих стимулів при цьому підвищується.

Як правило, анальгетический ефект препаратів цього ряду особливо виражений при запаленні. У цих умовах у фокусі запалення відбувається вивільнення й взаємодія простагландинов і інших медіаторів запалення [5]. У зоні запалення на тлі гиперальгезии, викликаної ПГ, болюча реакція на брадикинин, гистамин і інші медіатори запалення з ноцицептивной активністю значно підсилюється. Тому придушення синтезу ПГ приводить до болезаспокійливого ефекту, що при запаленні проявляється особливо яскраво. Значення протизапальних властивостей НПВП у зниженні болю обумовлено також і чисто механічними факторами. Зменшення набряку, інфільтрації тканин знижує тиск на рецепторні закінчення й сприяє ослабленню болючих відчуттів. У болезаспокійливій дії даної групи не виключений і центральний компонент, пов’язаний із гнобленням синтезу ПГ, що утворяться в центральній нервовій системі. При цьому порушується тільки проведення болючих стимулів в афферентных шляхах без впливу на психічний компонент болю і її оцінку. НПВП володіють і жарознижуючою властивістю, що також перебуває в прямого зв’язку з порушенням синтезу ПГ і зменшенням їх пирогенного дії на центр теплорегуляції. Необхідно відзначити, що жарознижуючий ефект НПВП досить виразний тільки за умови їхнього застосування на тлі лихоманки, а при нормотермии вони практично не змінюють температуру тіла. Основні механізми дії цієї групи препаратів обумовлюють основні показання для призначення НПВП.

Насамперед ця група препаратів призначаються з метою купирования болю різного походження (костномышечные, головний біль, дисменорея й інші), при запальних захворюваннях опорно-рухового апарата й м’яких тканин, ревматичних захворюваннях, гарячкових станах. НПВП залежно від хімічної структури ставляться до груп речовин кислотної й некислотної будови [6]. У цей час найбільш широко застосовуються препарати - похідні органічних кислот (арилкарбоновых, арилалкановых і эноликовых кислот) (табл. 1) [6,7]. По вибірковості дії у відношенні изоформ ЦОГ НПВП підрозділяють на групи, представлені в таблиці 2 [8,9]. НПВП можуть знижувати ефективність гіпотензивних засобів, диуретиков, серцевих гликозидов, підвищувати ризик розвитку кровотеч на тлі прийому антикоагулянтів. При тривалому лікуванні необхідно періодичне дослідження формули крові й функції печінки, аналіз калу на сховану кров. Селективні й специфічні інгібітори ЦОГ-2 мають значно меншу кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи й бруньок у порівнянні з «традиційними» НПВП [10]. В останні роки з’явилися дані про участь не тільки ЦОГ-2, але й ЦОГ-1 у розвитку болю й запалення й про відсутність паралелізму між здатністю НПВП придушувати синтез простагландинов і їх анальгетической активністю [10,11]. Одним із широко використовуються в клінічній практиці НПВП є диклофенак натрію, що володіє гарним анальгезирующим ефектом, вираженим протизапальною дією й оптимальним співвідношенням клінічної ефективності, частоті побічних реакцій і вартості.

У міжнародних клінічних дослідженнях, присвячених порівняльній оцінці виразності ефектів і переносимости НПВП, диклофенак займає провідне місце серед НПВП [12]. При внутрім’язовому введенні максимальна концентрація препарату в плазмі наступає через 10-20 хв, при ректальному - через 30 хв. При цьому биодоступность досягає 50%. Вольтарен добре проникає в тканини й синовіальну рідину, де його концентрація росте повільніше (через 4 год відзначається більше високі значення, чим у плазмі). Приблизно 35% виводиться у вигляді метаболітів з фекаліями; близько 65% метаболизируется в печінці й виводиться через бруньки у вигляді неактивних похідних (у незміненому виді виводиться менш 1%). При місцевому нанесенні проникає через шкіру і є ефективним препаратом для локальної терапії. У ряді випадків місцеве лікування може на певний строк замінити засобу загальної терапії або скоротити їхнє використання, що особливо важливо при наявності протипоказань до лікарських препаратів загальної дії або їх поганий переносимости. Особливу форму препарату представляє диклофенак Ретард (SR), що містить 100 мг диклофенака натрію. Диклофенак повністю всмоктується з таблеток пролонгованої дії. У результаті вповільненого вивільнення активної речовини максимальна концентрація препарату в плазмі при лікуванні диклофенаком Ретард (SR) 100 нижче, ніж та, котра відзначається при використанні препарату непролонгованої дії. З іншого боку, активна речовина на кілька годин довше зберігається в крові.

При багаторазовому прийомі препарату й дотриманні інтервалів, що рекомендуються, між окремими прийомами кумуляції диклофенака в плазмі не відбувається. Препарат на 99,7% зв’язується з білками сироватки крові, головним чином (99,4%) з альбуміном, проникає в синовіальну рідину: тут його максимальна концентрація відзначається на 2-4 години пізніше піка концентрації в плазмі. Період напіввиведення препарату із синовіальної рідини становить 3-6 годин. Тому після прийому ретардированной форми концентрація його в синовіальної жидкостичерез 4-6 годин перевищує відповідне значення в плазмі, що відзначається протягом 12 годин. Препарат диклофенака є швидкодіючим і быстровыводящимся НПВП, що відповідає одному із сучасних вимог до застосування як неселективних, так і селективних інгібіторів ЦОГ-2. Відсутність акумуляції й энтеропеченочной рециркуляції, тривале нагромадження в області запалення також відносять до переваг фармакокінетики цього препарату.

Швидкість настання знеболюючої дії служить підставою для призначення диклофенака в першу чергу для купирования гострих болючих синдромів різної інтенсивності. Показаннями для призначення диклофенака є суглобної синдром (ревматоидный артрит, хвороба Бехтерева, остеоартрит, подагра); болю в хребті; невралгії; миалгии; болючий синдром і запалення після операцій і травм; аднексит; проктит; інфекційно-запальні захворювання (як допоміжний засіб). Він послабляє біль у стані спокою й при русі, ранкову скутість, припухлість суглобів, поліпшує їхню функціональну здатність. Переваги диклофенака перед іншими НПВП полягають у тім, що по протизапальній активності він перевершує цілий ряд препаратів - ацетилсаліцилову кислоту, бутадион, ибупрофен і ін. Поряд з тим, що индометацин є одним з найбільш потужних НПВП, головний його недолік - частий розвиток небажаних реакцій (в 35-50% хворих), серед яких найбільш характерні нейро-, гастро- і нефротоксичность. Крім цього, уважається, що индометацин може бути причиною швидкого руйнування суглоба при коксартрозе, тому бажано взагалі втриматися від його застосування при цьому захворюванні [13]. У середньому в 20% випадків через небажані реакції препарат скасовують. Препарати групи диклофенака не роблять негативного впливу на метаболізм хрящової тканини суглобів. Широке використання бутадиона обмежують його часті й серйозні небажані реакції, які зустрічаються в 45% хворих. Найнебезпечніші гематотоксические реакції (апластическая анемія й агранулоцитоз), кардиотоксичность і небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту [14]. Слід зазначити, що й пироксикам нерідко сприяє розвитку Нпвп-Індукованої гастропатии [15]. Не применшуючи достоїнств диклофенака, слід зазначити, що тривале його застосування в комплексній терапії ревматичних захворювань може приводити до побічних ефектів, які є прямим наслідком механізму дії НПВП. У першу чергу мова йде про поразку шлунково-кишкового тракту, хоча він ставиться до НПВП, що викликає ульцерогенный ефект із малою ймовірністю [3].

Побічні ефекти при прийманні диклофенака розвиваються частіше в осіб з факторами ризику, до яких відносять: літній вік, жіновий стать, виразкова хвороба в анамнезі, наявність Helicobacter pylori, прийом алкоголю, паління, більші дози або одночасне використання декількох НПВП або глюкокортикоидов. З огляду на в цілому переваги й можливі побічні ефекти диклофенака, можна вважати, що для даного препарату характерне сполучення високої ефективності з мінімальним ризиком ускладнень. Багаторічний позитивний досвід застосування диклофенака в різних країнах миру, розмаїтість лікарських форм, широкий діапазон припустимих дозувань дозволяють уважати диклофенак препаратом, що входить у першу лінію НПВП для купирования болючого синдрому й зниження активності запального процесу при більшості ревматичних захворювань.