Фармакологія й фармація

Механізм дії, селективность і внутрішня симпатомиметическая активність b-адреноблокаторов

БАБІВ здійснюють высокоспецифическую конкурентну блокаду b-адренергических рецепторів міокарда, посудин, інших органів і тканин. Блокада b1 -адренорецепторов міокарда приводить до зниження скоротності, гнобленню збудливості водія ритму й зменшенню частоти серцевих скорочень (ЧСС), уповільненню швидкості проведення імпульсу по провідній системі серця. Із блокадою внесердечных b2 -адренорецепторов зв’язані головним чином небажані ефекти терапії: периферична вазоконстрикция, підвищення тонусу мускулатури бронхів, несприятливий вплив на метаболізм ліпідів і глюкози, збільшення инсулинорезистентности.

В основі класифікації БАБІВ лежать дві властивості: наявність або відсутність кардиоселективности (здатності вибірково блокувати b1 -адренорецепторы міокарда) і наявність або відсутність внутрішньої (власної) симпатомиметической активності (здатності поряд із блокадою активувати b-адренорецепторы).

Селективна блокада b1 -адренорецепторов приводить до зниження серцевого викиду на 20-25%. При цьому периферичний судинний опір зростає в незначному ступені, тому що відсутня блокада периферичних b2 -адренорецепторов. Кардиоселективность забезпечує трохи більше виражений вплив БАБІВ на диастолическое артеріальний тиск. У той же час негативний хронотропный ефект у спокої й при фізичному навантаженні, а також зниження серцевого викиду при селективній і неселективній блокаді b-адренорецепторов виражені приблизно однаковою мірою. До підгрупи неселективних b-адреноблокаторов ставляться пропранолол, надолол, соталол і ін. Властивістю кардиоселективности володіють бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол і ін. Ці лікарські препарати значно рідше, ніж неселективні b-адреноблокаторы, викликають побічні ефекти терапії й тому можуть більш широко застосовуватися у хворих зі схильністю до бронхоспазму й порушеннями периферичного кровообігу. Разом з тим необхідно відзначити, що властивість селективности є відносним і дозозависимым - у міру збільшення дози селективного БАБІВ співвідношення заблокованих b1 і b2 -адренорецепторов скорочується.

БАБІВ із внутрішньої симпатомиметической активністю не роблять істотного впливу на ЧСС у стані спокою. Це властивість спочатку розцінювалося як достоїнство даної підгрупи БАБІВ. Однак згодом було показано, що здатність поліпшувати прогноз хворих, перенесших ЇМ, визначається насамперед негативним хронотропным дією БАБІВ. Препарати із внутрішньої симпатомиметической активністю (окспренолол, пиндолол, ацебутолол і ін.) не роблять значимого впливу на ризик серцево-судинної смерті, що обмежує сферу їхнього клінічного застосування.

Деяких БАБІВ володіють вазодилатирующим ефектом. Механізми судинорозширювальної дії цієї підгрупи БАБІВ розрізняються: карведилол викликає зниження тонусу посудин за рахунок блокади a1 -адренорецепторов, целипролол - за рахунок стимуляції b2 -адренорецепторов, небиволол - за рахунок посилення синтезу оксиду азоту в эндотелии.

Бисопролол (Конкор) - b1 -селективний БАБІВ без внутрішньої симпатомиметической активності. У терапевтичних дозах бисопролол більше селективен, чим бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. У дослідженнях з використанням зв’язування мічених лигандов з різними тканинами, включаючи тканини органів людини, було показано, що спорідненість бисопролола до b1 -адренорецепторам в 100 раз вище, ніж до b2 -адренорецепторам [2]. Оскільки бисопролол у терапевтичних дозах майже не блокує впливу ендогенних катехоламинов на b2 -адренорецепторы, він у меншому ступені, чим неселективних БАБІВ, впливає на кровоток у шкірі, печінці, бруньках, не робить істотного впливу на тонус мускулатури бронхів, кровоток і гликолитические процеси в кістякових м’язах, внаслідок чого не знижує переносимость фізичних навантажень. Бисопролол позбавлений таких несприятливих метаболічних ефектів неселективних БАБІВ, як гипогликемия, гипокалиемия, збільшення рівня липопротеинов дуже низької щільності й тріглєцеродів плазми [3].

Липофильность і гидрофильность b-адреноблокаторов

БАБІВ істотно розрізняються по фармакокинетическим характеристиках. Залежно від здатності розчинятися в жирах БАБІВ діляться на жирорастворимые (липофильные) і водорозчинні (гідрофільні). Жирорастворимые препарати швидко й майже повністю всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, метаболизируются в печінці й добре проникають через біологічні мембрани, що обумовлює, зокрема, їх кардиопротективное дію. Липофильность визначає здатність БАБІВ проникати через гематоэнцефалический бар’єр і зв’язуватися із центральними b1 -адренорецепторами, а отже - впливати на тонус блукаючого нерва. Підвищення тонусу вагуса під впливом липофильных БАБІВ відіграє важливу роль у формуванні їх антифибрилляторного ефекту. Водорозчинних БАБІВ у меншому ступені здатні зв’язуватися із тканевими структурами й не проникають через гематоэнцефалический бар’єр, мало метаболизируются в печінці й виділяються в основному бруньками, тому при нирковій недостатності необхідна корекція їхньої дози.

Биодоступность лікарських препаратів залежить від рівня абсорбції для водорозчинних і метаболізму при первинному проходженні через печінку для липофильных БАБІВ. Биодоступность пропранолола становить не більше 20-30%, метопролола - 40-50%, атенолола - 40-60%.

Бисопролол має властивість амфифильности - здатності розчинятися як у ліпідах, так і у воді. Після перорального прийому бисопролол майже повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Абсолютна биодоступность препарату становить 88-90%, що говорить про дуже незначний ефект проходження через печінку [4]. Метаболізм бисопролола є винятково окисним, веде до утворення біологічно неактивних метаболітів і не залежить від генетично детермінованого поліморфізму окислювання [4,5]. Зв’язування бисопролола з білками плазми в здорових добровольців становить приблизно 35%, достовірних змін цього показника в пацієнтів з порушеною функцією бруньок і печінки не виявлене [6]. Абсорбція й биодоступность препарату в дозовом інтервалі від 2,5 до 100 мг у добу залишаються стабільними. Залежність фармакокінетики бисопролола від дози носить лінійний характер, індивідуальні й межиндивидуальные коливання її невеликі, що забезпечує постійну й передбачувану терапевтичну дію препарату [4,7]. Кліренс бисопролола здійснюється в рівних частках печінкою й бруньками. Бруньками в незміненому виді виводиться приблизно 50% препарату, інші 50% перетворюються в неактивні метаболіти [4,5]. При порушенні функції бруньок швидкість виведення бисопролола залежить від кліренсу креатинина, але лише при важкої ниркової недосточности й анурії відзначалося збільшення періоду напіввиведення препарату з 10,0 до 18,5 годин [6]. Не відзначено значимих фармакокинетических взаємодій бисопролола з іншими лікарськими препаратами [8,9,10]. Биодоступность бисопролола практично не міняється залежно від прийому їжі [2,3]. Особливості метаболізму бисопролола (Конкора) визначають його клінічні переваги: можливість прийому один раз у добу, відсутність необхідності корекції дози при патології печінки й бруньок, у літніх пацієнтів, а також при спільному застосуванні з іншими лікарськими препаратами, висока безпека лікування пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як СД, патологія периферичних артерій, ХОБЛ.

Показання до застосування b-адреноблокаторов

Сучасні показання до призначення БАБІВ при патології серцево-судинної системи дуже широкі. Завдяки вираженому антиангинальному й антиішемічній дії БАБІВ застосовуються в лікуванні хворих стабільною стенокардією всіх функціональних класів, особливо в тих випадках, коли напади стенокардії напруги розвиваються на тлі тахікардії й гіпертензії. БАБІВ показані хворим з гострими формами ИБС - нестабільною стенокардією й НИМ, застосовуються для вторинної профілактики ИБС після перенесеного ЇМ і хірургічної реваскуляризации міокарда. БАБІВ мають виражену гіпотензивну дію й тому застосовуються для лікування АГ. Незважаючи на те, що в останні десятиліття в клінічну практику були впроваджені нові класи препаратів, БАБІВ поряд з диуретиками як і раніше займають лідируюче положення серед антигипертензивных лікарських засобів. Одним з основних показань до застосування БАБІВ є аритмія. Становлячи самостійний клас антиаритмических препаратів, БАБІВ застосовуються для лікування різноманітних порушень ритму серця желудочкового й наджелудочкового походження, а також для контролю ЧСС у хворих з миготливою аритмією. В останні роки БАБІВ стали застосовуватися для лікування ХСН. Ослаблення нейрогуморальної стимуляції серця під впливом БАБІВ не тільки не погіршує скоротності міокарда, але навіть сприяє поліпшенню гемодинаміки у хворих із ХСН. Найбільш широке застосування в лікуванні серцево-судинних захворювань знайшли БАБІВ, що володіють тривалим періодом напіввиведення, липофильностью, високої кардиоселективностью, до яких ставляться такі препарати, як бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат.

b-адреноблокаторы в лікуванні хворих інфарктом міокарда

При призначенні в перші годинники ЇМ БАБІВ можуть зменшити розміри зони некрозу й ушкодження серцевого м’яза, смертність, ризик реинфарктов. Лікування БАБІВ хворих, перенесших ЇМ, приводить до значимого зниження смертності, головним чином за рахунок зменшення ризику раптової смерті, пов’язаної з фатальними желудочковыми аритміями. Доведено сприятливий вплив на прогноз наступних БАБІВ: селективних метопролола й бисопролола, неселективних тимолола, пропранолола й карведилола [11]. Усе БАБІВ з доведеним впливом на смертність і ризик раптової смерті є липофильными. В експериментах на тварин показано, що саме липофильные БАБІВ, проникаючи через гематоэнцефалический бар’єр, роблять опосередкований вплив, що активує, на вагус. Цей ефект надзвичайно важливий для запобігання фибрилляции желудочков і раптової смерті в пацієнтів груп високого ризику [12]. БАБІВ, що володіють переважним впливом на b1 -адренорецепторы, рідше викликають побічні ефекти, тому для вторинної профілактики ИБС кращим уважається призначення липофильных селективних БАБІВ. Відповідно до сучасних рекомендацій, БАБІВ при відсутності протипоказань повинні призначатися всім хворим, перенесшим ЇМ або ОКС. Підставою для цієї рекомендації послужили дані про те, що у хворих, перенесших ЇМ, на тлі лікування БАБІВ зниження ризику смерті становить у середньому 25% [13,14,15].

Однак дослідження останнього років показали, що не більше третини хворих ЇМ дійсно одержують БАБІВ і навіть кардіологів призначають БАБІВ при відсутності протипоказань не більш ніж у половині випадків ЇМ [16,17]. Головною причиною недостатнього використання БАБІВ є надлишкові, невиправдані побоювання розвитку побічних ефектів терапії. Так, у дослідженні РСР (Cooperative Cardiovascular Project) було виявлено, що тільки 34% з 201752 хворих ЇМ, виписаних зі стаціонарів, одержували БАБІВ. Як і очікувалося, частота призначення БАБІВ була менше у хворих літнього віку, пацієнтів із ХСН, низкою фракцією викиду лівого желудочка, ХОБЛ, СД. Через 2 роки в пацієнтів, що не мали ускладнень ЇМ і БАБІВ, що одержували, смертність була на 40% нижче в порівнянні з пацієнтами, що не одержували БАБІВ. На ті ж 40% знижувалася смертність у пацієнтів з НИМ без хвилі Q і у хворих із супутньої ХОБЛ. У найбільш важких хворих (старших вікових груп, при фракції викиду лівого желудочка менш 20%), що одержували БАБІВ, відносна редукція ризику смерті була менш вираженої, але, з огляду на високий рівень смертності в цих підгрупах, абсолютне зниження її було таким же, як і у хворих без додаткових факторів ризику [18]. Подібні результати були отримані й в інших дослідженнях [19,20].

Нерідко підставою для незастосування БАБІВ після ЇМ є наявність СД. З одного боку, це виправдано, тому що БАБІВ можуть збільшувати стан гипогликемии й нівелювати її клінічні прояви. З іншого боку, у ряді досліджень переконливо показано, що застосування БАБІВ у пацієнтів зі СД більш ефективно попереджає розвиток повторного ЇМ і раптової смерті, чим у хворих без СД. Так, у пацієнтів зі СД, що приймали БАБІВ, смертність протягом 1 року після ЇМ була вдвічі нижче, ніж серед хворих зі СД, яким не призначалися БАБІВ [21]. Аналогічний висновок був зроблений і за результатами тривалого застосування БАБІВ після розвитку ЇМ у хворих літнього віку [22]. При ретроспективному аналізі результатів лікування 115015 хворих, перенесших ЇМ у віці 65 років і більше, було встановлено, що застосування БАБІВ дозволяє знизити смертність протягом року на 40%, у тому числі й у хворих зі СД [23] Таким чином, побоювання розвитку побічних ефектів не повинне обмежувати використання БАБІВ у хворих, перенесших ЇМ.

У гострому періоді ЇМ для парентерального введення застосовуються метопролол, атенолол або БАБІВ сверхкороткого дії эсмолол. Надалі для прийому усередину звичайно призначається метопролол. Очевидно, що з міркувань безпеки, особливо в пацієнтів високого ризику, із супутніми захворюваннями бронхо-легеневої системи, СД, поразкою периферичних артерій, найбільш привабливими виглядають высокоселективные БАБІВ. Безпека й ефективність бисопролола (Конкора) у гострому періоді ЇМ оцінювалася у двох пилотных дослідженнях. Бисопролол уводився внутрівенно в строки від 6 годин до 3 -х доби від розвитку ЇМ, у початковій дозі 1 мг до максимальної сумарної дози 5 мг у першу добу з наступним пероральним прийомом у максимальній дозі 10 мг у добу. Була показана гемодинамическая безпека й гарна переносимость такого режиму дозування [24].

b-адреноблокаторы в лікуванні хворих стабільною стенокардією

Кардиопротекторное, антиішемічне й антиангинальное дія БАБІВ реалізується в основному за рахунок блокади b1 -адренорецепторов міокарда. Зниження скоротності серцевого м’яза й ПЕКЛО, зменшення ЧСС приводять до зниження споживання кисню міокардом, а збільшення часу диастолической перфузії, перерозподіл коронарного кровотока убік субэндокардиального відділу, гальмування стимульованої катехоламинами агрегації й адгезії тромбоцитів, зрушення кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо сприяють поліпшенню доставки кисню до міокарда.

Вплив БАБІВ на прогноз у хворих стенокардією без ЇМ в анамнезі вивчено недостатньо повно. У всякому разі, поліпшення прогнозу цієї категорії хворих під впливом БАБІВ не вважається абсолютно доведеним. Однак хворим стенокардією без попередні ЇМ при відсутності протипоказань БАБІВ рекомендовані як початкова терапія для запобігання ЇМ, смерті й дозволи симптоматики (клас показань I, рівень В) [25]. Найбільш ефективні БАБІВ у запобіганні ангінозних атак і зменшенні виразності ішемії міокарда у хворих стенокардією напруги. У випадках значимої динамічної коронарної обструкції БАБІВ можуть виявитися неефективними або привести до збільшення симптоматики внаслідок стимуляції a-адренорецепторов і провокації коронароспазма. Незважаючи на те, що переконливих даних на користь переваг якого-небудь БАБІВ ні, у клінічній практиці перевага віддається липофильным препаратам без внутрішньої симпатомиметической активності, а також з’єднанням з великою тривалістю дії, за рахунок якої забезпечується більше надійна антиишемическуая захист протягом доби.

У плацебо-контрольованому дослідженні ASIST було продемонстровано виражене зниження частоти епізодів ішемії міокарда й скорочення загальної тривалості ішемії міокарда по даним Холтеровского мониторирования ЭКГ на тлі лікування атенололом у дозі 100 мг у день. Через рік в основній групі число смертей, ЇМ, госпитализаций, епізодів нестабільної стенокардії або операцій реваскуляризации виявилося вірогідно менше, ніж у контрольній групі [26].

У дослідженні TIBBS [27] оцінювався вплив бисопролола на транзиторную ішемію міокарда у хворих стабільною стенокардією з верифицированной при проведенні тредмил-тесту й добового мониторирования ЭКГ ішемією міокарда в порівнянні з лікуванням нифедипином. Через 4 тижні лікування в групі бисопролола число епізодів ішемії міокарда знизилося з 8,1±0,6 до 3,2±0,4, загальна тривалість ішемії міокарда зменшилася з 99,3±10,1 до 31,2±5,5 хв, вірогідно (на 135) зменшилася кількість ішемічних атак у ранні ранкові годинники. Крім цього, у дослідженні TIBBS були отримані дуже важливі дані про вплив безпосередніх результатів лікування на прогноз хворих стенокардією. Виявилося, що ризик смерті, нефатального ЇМ, нестабільної стенокардії, необхідність проведення операцій реваскуляризации прямо корелювали з вихідною кількістю й тривалістю епізодів ішемії міокарда. Ще більш тісно исходы ИБС залежали від ефективності фармакотерапії: пацієнти, у яких повністю усувалася транзиторная ішемія міокарда, мали вірогідно більше низький ризик смерті в порівнянні із хворими, у яких зберігалися ішемічні епізоди. Таким чином, у дослідженні TIBBS продемонстрована не тільки антиішемічна ефективність бисопролола (Конкора), але й позитивний вплив цього препарату на прогноз хворих стенокардією.

У подвійному сліпому перехресному дослідженні було показано, що бисопролол у дозі 10 мг/сут володіє вірогідно більшої антиангинальной ефективністю, чим изосорбид-динитрат у дозі 60 мг/сут. Тільки лікування бисопрололом приводило до зменшення індексу « пульс-тиск» і збільшенню обсягу виконаної роботи під час проби на велоэргометре. Бисопролол не тільки більше значимо зменшував кількість нападів стенокардії напруги, але й викликав менше побічних ефектів, чим изосорбид-динитрат [28]. Ці дані підтвердили можливість і доцільність застосування БАБІВ у режимі монотерапии у хворих зі стенокардією напруги. В іншому дослідженні монотерапия бисопрололом приводила до зменшення кількості ангінозних нападів в 89% і їхньому повному зникненню в 56% пацієнтів зі стенокардією напруги. Ефект терапії не залежав від віку й паління. Побічні ефекти, пов’язані з надлишкової b-блокадою, розвилися лише в 5,1% хворих [29]. Менша кількість побічних ефектів і більша ефективність БАБІВ були відзначені й при порівнянні бисопролола з нифедипином, рівна ефективність і краща переносимость - при порівнянні з амлодипином [30]. Слід особливо зазначити збільшення варіабельності серцевого ритму на тлі лікування бисопрололом, тоді як нифедипин не робив впливу на цей прогностически значимий показник [27].

Застосування b-адреноблокаторов для зниження ризику судинних катастроф при некардиальных хірургічних операціях

Здатність БАБІВ зменшувати периоперационный ризик серцево-судинних ускладнень при некардиальных операціях добре відома і є проявом кардиопротективных властивостей цієї групи лікарських засобів. Перші дані були отримані в рандомизированном плацебо-контрольованому дослідженні ефективності атенолола в пацієнтів високого ризику. Частота периоперационных ішемічних епізодів була вірогідно менше в групі атенолола в порівнянні із групою плацебо [31], хоча не було відзначено зменшення ризику периоперационных ЇМ і зниження серцево-судинної смертності [32]. У цей час призначення БАБІВ рекомендується пацієнтам з високим ризиком серцево-судинних ускладнень перед порожнинними й ортопедичними операціями.

Недавно Poldermans і соавт. [33] опублікували результати дослідження ефективності бисопролола при планових операціях на великих посудинах у пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних ускладнень (ХСН, перенесений ЇМ, стенокардія, СД, вік старше 70 років) і индуцируемой добутамином ішемією міокарда. Лікування починалося принаймні за 7 днів до операції й тривало протягом місяця після операції. Застосування бисопролола (Конкора) приводило до зниження ризику периоперационного ЇМ і смерті від серцево-судинних причин на 91%. У групі плацебо частота судинних катастроф протягом місяця після втручання склала 34%, що свідчить про включення в дослідження пацієнтів високого ризику. Протективное дія бисопролола зберігалося протягом 2 років спостереження, хоча не було відзначено збільшення ефекту при продовженні лікування. Через 2 роки після операції сумарна частота смертей від серцево-судинних причин і нефатальних ЇМ у групі бисопролола була в 3 рази менше в порівнянні із групою плацебо (12% проти 32%, р=0.025).

b-адреноблокаторы в лікуванні хронічної серцевої недостатності

Активація симпатичної нервової системи при ХСН исходно спрямована на збереження нормального функціонування серця. Постійна й надмірна симпатоадренергическая активація приводить до стійкого підвищення рівня норадреналина, даун-регуляції b1 -адренорецепторов. Стійке підвищення рівня норадреналина в плазмі сполучено з кардиотоксическим дією й погіршенням прогнозу хворих із ХСН. БАБІВ ингибируют несприятливі ефекти, що ушкоджують, надлишкової й тривалої активації симпатичної нервової системи.

До теперішнього часу завершено більше 20 плацебо-контрольованих клінічних досліджень БАБІВ у лікуванні із ХСН II-IV ф.к. NYHA на тлі систолической дисфункции лівого желудочка як ішемічного, так і неішемічного генеза, у яких брали участь більше 10000 пацієнтів. Продемонстровано істотне зменшення смертності й захворюваності пацієнтів із ХСН на тлі тривалого лікування b1 -селективними препаратами метопролола сукцинатом і бисопрололом, а також неселективним b-b- і a1 -адреноблокатором карведилолом. У зв’язку з тим, що результати лікування препаратами, що істотно розрізняються по своїм фармакологічними характеристикам, виявилися близькі, передбачається, що головним механізмом, що визначає ефективність лікування, є блокада b1 -адренорецепторов. Лікування БАБІВ приводить до зменшення смертності як від всіх, так і від серцево-судинних причин, зниженню потреби в госпитализациях, зменшенню виразності клінічних проявів ХСН, поліпшенню функціонального статусу і якості життя хворих.

Разом з тим впровадження БАБІВ у практику лікування пацієнтів із ХСН відбувається повільно й з певними труднощами, що змушує більш докладно розглянути результати виконаних досліджень. Основну доказову базу для призначення БАБІВ пацієнтам із ХСН становлять дані, які були отримані в дослідженнях MERIT-HF, CIBIS II, COPERNICUS.

У дослідженнях MERIT-HF і CIBIS II [34,35] на тлі лікування хворих із ХСН відповідно метопролола сукцинатом і бисопрололом було досягнуте зниження летальності на 34%. Лікування бисопрололом супроводжувалося достовірним зниженням смертності в порівнянні із плацебо (11,8% і 17,3%, р<0, 0001) незалежно від дози досліджуваного препарату. Відносний ризик раптової смерті на тлі лікування БАБІВ знизився на 41% у дослідженні MERIT-HF і на 44% у дослідженні CIBIS II (3,6% у групі бисопролола й 6,3% у групі плацебо, p=0,0011), в основному за рахунок запобігання фибрилляции желудочков. При позначка-аналізі досліджень CIBIS і CIBIS II [36] було продемонстроване достовірне (на 43%) зменшення ризику раптової смерті в нічні годинники, під час сну (1,6% у групі плацебо проти 0,6% на тлі лікування бисопрололом). При аналізі в підгрупах не були виявлені впливу на результати лікування этиологии ХСН, підлоги, віку, вихідного значення фракції викиду лівого желудочка й функціонального класу ХСН. Не впливала на прогноз і вихідну частоту серцевих скорочень, однак більше зменшення ризику смерті було відзначено у випадку вповільнення ритму серця на тлі лікування. Лікування бисопрололом приводило до достовірного зменшення потреби в госпитализациях через декомпенсацію ХСН у порівнянні із плацебо (33% і 39% відповідно, p=0,0006). Частота пов’язаних з лікуванням побічних ефектів, таких як брадикардія, гипотензия, запаморочення й слабість, була трохи вище в групі бисопролола. У той же час частка пацієнтів, що відмовилися від продовження лікування через розвиток небажаних побічних реакцій і нестерпності терапії, була однакової й становила 15% у кожній групі хворих. Слід зазначити, що в 81% випадків припинення лікування було зв’язано не з медичними обставинами, а з рішенням пацієнта припинити участь у дослідженні.

Уважається, що від 70 до 80% хворих із ХСН не мають протипоказань до лікування БАБІВ і повинні одержувати препарати цієї фармакологічної групи. Найбільші труднощі й побоювання викликає в клініцистів призначення БАБІВ пацієнтам з важкої дисфункцией міокарда або додаткових обтяжених факторів. З 1327 хворих, що одержували бисопролол у дослідженні CIBIS II, 986 мали исходно ХСН III-IV ф.к. NYHA. З них більше половини (564 хворих) змогли приймати 10 мг бисопролола в добу, в 152 була досягнута доза 7,5 мг і в 176 хворих - 5 мг у добу. Припинити лікування бисопрололом довелося в 194 пацієнтів. У пацієнтів старших вікових груп, хворих із супутньої СД, ХПН, що одержували лікування із приводу супутніх захворювань, були отримані ті ж результати, що й у цілому в дослідженні. Так, у пацієнтів моложе 71 року лікування бисопрололом приводило до зменшення смертності до 11% у порівнянні з 16% у групі плацебо, а у хворих старше 71 року - з 23% до 16% відповідно. Відносний ризик смерті на тлі лікування бисопрололом у двох цих вікових підгрупах не розрізнявся (0,69 і 0,68) [35,36].

b-адреноблокаторы й порушення ритму серця

БАБІВ є засобами вибору в лікуванні наджелудочковых і желудочковых аритмій. БАБІВ ефективні при всіх станах, що супроводжуються збільшенням частоти синусового ритму (стрес, тиреотоксикоз). Відповідно до сучасного поданням і однієї з головних завдань лікування хворих з постійною формою фибрилляции передсердь є контроль ЧСС. У цьому випадку БАБІВ ефективно зменшують частоту желудочковых скорочень за рахунок збільшення рефрактерного періоду атрио-вентрикулярного з’єднання. Досягнення стійкої нормосистолии забезпечує пацієнтам з миготливою аритмією така ж якість життя, як і втримання синусового ритму за допомогою антиаритмических препаратів. При порівнянні ефективності антиаритмического препарату III класу соталола й бисопролола в утриманні синусового ритму у хворих з пароксизмальной миготливою аритмією після кардиоверсии виявилося, що протягом року частота рецидивів аритмії становила 41% у групі соталола й 42% у групі бисопролола. У той же час на тлі лікування соталолом в 3,1% випадків розвилася желудочковая тахікардія типу «пірует». Проаритмического дії бисопролола виявлено не було. Таким чином, бисопролол (Конкор), не уступаючи соталолу по ефективності, виявився більше безпечний [37].

На відміну від серцевих гликозидов БАБІВ дозволяють контролювати ЧСС не тільки в спокої, але й при фізичних навантаженнях. Від антагоністів кальцію їх вигідно відрізняє менший ризик побічних ефектів і несприятливих лікарських взаємодій. Приблизно в 15-30% хворих із систолической дисфункцией ЛЖ є фибрилляция передсердь, і частота виявлення миготливої аритмії збільшується паралельно наростанню ваги ХСН [38]. БАБІВ можуть і повинні призначатися пацієнтам з фибрилляцией передсердь і зниженою фракцією викиду лівого желудочка, тоді як застосування антагоністів кальцію в цих групах хворих протипоказано.

Особливо важливе значення БАБІВ придбали у зв’язку з їхньою здатністю запобігати розвиток жизнеопасных желудочковых аритмій у хворих з високим ризиком раптової смерті (перенесений ЇМ, ХСН, АГ). F.A. McAlister і K.K. Teo опублікували дані позначка-аналізу результатів лікування жизнеопасных желудочковых аритмій у більше 50000 хворих з високим ризиком раптової смерті, у якому було показано достовірне й значне зниження ризику її виникнення на тлі терапії БАБІВ [39]. По даним іншого позначка-аналізу, зниження серцевої смертності у хворих з високим ризиком раптової смерті на тлі лікування БАБІВ склало 30-50% і виявилося більшим, ніж при використанні інгібіторів АПФ [40]. Найбільш ефективні в зниженні ризику раптової смерті липофильные БАБІВ [12]. У дослідженні CIBIS II була продемонстрована здатність бисопролола вірогідно знижувати ризик раптової смерті в пацієнтів з помірної й важкої ХСН [35,36].

b-адреноблокаторы в терапії артеріальної гіпертензії

БАБІВ поряд з тиазидными диуретиками є препаратами першого вибору в лікуванні АГ. Ефективно знижуючи ПЕКЛО, БАБІВ зменшують виразність гіпертрофії лівого желудочка. Механізм зниження ПЕКЛО при лікуванні БАБІВ не до кінця зрозумілий. Мають значення центральне гноблення симпатичного тонусу, зменшення ЧСС і серцевого викиду, зниження скоротності міокарда, зниження рівнів реніну й ангиотензина, підвищення рівня простагландинов плазми. Основні обмеження у використанні БАБІВ при лікуванні АГ пов’язані з побоюваннями розвитку негативних метаболічних ефектів - збільшення инсулинорезистентности, підвищення рівня ліпідів у плазмі крові й погіршення в плині супутніх ХОБЛ, захворювань периферичних артерій, ХСН. Кращим вибором, особливо для лікування пацієнтів із супутньою патологією, є селективні b1 -адреноблокаторы (бисопролол, бетаксолол, метопролол), тому що ризик розвитку небажаних побічних ефектів при їхньому призначенні мінімальний. Селективні й неселективні b-адреноблокаторы близькі по своїй гіпотензивній ефективності, хоча збільшення селективности може, очевидно, приводити до посилення гіпотензивної дії за рахунок вазодилатации, опосередкованою стимуляцією b2 -адренорецепторов периферичних артерій і менш вираженому підвищенню ПЕКЛО при стресі або палінні. Так, при 24 -вартовому мониторировании ПЕКЛО було виявлено більше зниження систолического й диастолического тиску в денні й нічні годинники при збереженні добових коливань тиску на тлі лікування бисопрололом у порівнянні з атенололом. Особливо вираженими були розходження рівнів ПЕКЛО в ранні ранкові годинники, що пов’язане з фармакокинетическими перевагами бисопролола [41]. Важливим фактором ризику серцево-судинних ускладнень є систолическая АГ, особливо в літніх пацієнтів. Показано зниження серцево-судинної смертності й захворюваності в цієї категорії хворих на тлі лікування диуретиками й/або БАБІВ [42]. Ефективність і гарна переносимость комбінації бисопролола з гидрохлортиазидом (2,5 мг і 6,25 мг відповідно) у лікуванні систолической гіпертензії в пацієнтів старше 60 років була продемонстрована в дослідженні A. Benetos із соавт. [43]. Призначення цієї низкодозовой комбінації протягом 12 тижнів приводило до трохи більше вираженого зниження систолического/диастолического тиску, чим лікування амлодипином у дозі 5 мг у добу (-20,0/-4,5 мм рт.ст. і -19,6/-2,4 мм рт.ст., відповідно). Побічні реакції розвивалися з однаковою частотою в обох підгрупах.

АГ в 2 рази частіше зустрічається при СД, чим у цілому в популяції. Від 60 до 80% хворих СД 2 типи мають АГ. 2/3 пацієнтів зі СД умирають від серцево-судинних ускладнень. Инсулинорезистентность і хронічна гиперинсулинемия стимулюють активність симпатичної нервової системи, що приводить до збільшення судинного тонусу, ЧСС і рівня ПЕКЛО в спокої, втратою нічного зниження ПЕКЛО. Надлишкова продукція норадреналина при СД, збільшення його концентрації в плазмі викликають стимуляцію апоптоза й некрозу кардиомиоцитов, зниження порога фибрилляции желудочков, привертають до ушкодження посудин, збільшують імовірність розвитку атероми й розриву бляшки. Крім того, норадреналин стимулює вивільнення реніну із кліток юкстагломерулярного апарата бруньок. Ефективність БАБІВ у лікуванні пацієнтів з АГ і СД пояснюється здатністю препаратів впливати на ці патогенетичекие механізми. У дослідженні UKPDS було підтверджено, що корисні ефекти гіпотензивного лікування у хворих без СД поширюються й на групу хворих зі СД [44]. Несподіван і важливим виявився той факт, що БАБІВ атенолол був настільки ж ефективний у зниженні ПЕКЛО й зменшенні ризику всіх фатальних і нефатальних діабетичних ускладнень, як інгібітор АПФ каптоприл. У групі лікування БАБІВ спостерігалася тенденція до зменшення частоти всіх ускладнень СД, смерті від СД, загальної смертності, ЇМ, інсультів, поразок периферичних артерій, микроваскулярных ускладнень [45]. Абсолютно показане призначення селективних БАБІВ хворим СД, перенесшим ЇМ. У цій групі хворих дуже високого ризику терапія БАБІВ приводить до зниження летальності на 40-45%, у той час як у больных ЇМ без СД- на 23% [21,23]. Зниження загальної й серцево-судинної смертності у хворих із клінічними проявами атеросклерозу коронарних артерій і СД на тлі лікування БАБІВ було продемонстровано в дослідженні BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study). З 272Із хворих зі СД 2 типи 911 одержували БАБІВ протягом 3 років спостереження. У цій групі загальна смертність була на 44%, а смертність від серцево-судинних причин на 42% менше в порівнянні із плацебо [46]. Слід зазначити, що пацієнти зі СД, що одержували БАБІВ, мали меншу концентрацію глюкози натще при однакової гипогликемической терапії й меншу смертність, чим хворі, що не одержували БАБІВ. У лікуванні хворих із супутньої СД оптимальним представляється вибір высокоселективных БАБІВ, тому що адекватна b-блокада вносить вклад у запобігання мікро- і макросудинних ускладнень, а селективность забезпечує метаболічну нейтральність і зменшує ймовірність побічних реакцій, особливо у хворих з инсулинзависимым СД. Ефективність бисопролола й відсутність негативного впливу на чутливість тканин до інсуліну й метаболізм глюкози при тривалому лікуванні хворих АГ і СД підтверджена в клінічних дослідженнях. Так, при призначенні бисопролола в дозі 5-10 мг у добу протягом 24 тижнів не було виявлено значимих відмінностей рівнів глюкози плазми й гликозилированного гемоглобіну, а також рівня інсуліну плазми після глюкозного навантаження в порівнянні з вихідними показниками, у той час як систолическое, диастолическое й середнє ПЕКЛО знижувалися статистично вірогідно [47]. Неселективних БАБІВ можуть сповільнювати повернення викликаного інсуліном зниження рівня глюкози крові до норми й сприяти підвищенню ПЕКЛО в період гипогликемии. На відміну від них селективних БАБІВ, такі як бисопролол (Конкор), не впливають на швидкість повернення рівня глюкози до норми у хворих СД на тлі терапії інсуліном або пероральними гипогликемическими препаратами [48].

Ще одне широко розповсюджене побоювання, що обмежує призначення БАБІВ - збільшення дислипидемии. Неселективних БАБІВ дійсно підвищують рівень липопротеидов дуже низької щільності й зменшують концентрацію липопротеидов високої щільності. Однак ці зміни виражені незначно або відсутні при використанні селективних БАБІВ. Дані літератури свідчать про відсутність достовірного впливу на метаболізм ліпідів высокоселективного БАБІВ бисопролола навіть при тривалому лікуванні [49,50].

Ще одна група хворих, застосування БАБІВ у якій уважаються протипоказаним - пацієнти з ХОБЛ і бронхіальною астмою. Це положення безумовно справедливо відносно неселективних БАБІВ, тоді як лікування пацієнтів з високим ризиком важких серцево-судинних катастроф і ХОБЛ без клінічних і інструментальних ознак бронхоспазма высокоселективными b1 -адреноблокаторами можливо й виправдано. Однак в американському дослідженні, що вже цитувалося, РСР (Cooperative Cardiovascular Project) було показано, що ризик смерті у хворих з ХОБЛ, перенесших ЇМ, протягом двох років без лікування БАБІВ становить 27,8%, а на тлі лікування БАБІВ - 16,8%. Таким чином, призначення БАБІВ приводить до зниження ризику смерті на 40% [18]. J. Chen і соавт. провели ретроспективний аналіз лікування 54962 больных ЇМ. Частка хворих ХОБЛ і бронхіальною астмою в цій вибірці склала 20%. Призначення БАБІВ асоціювалося зі зменшенням смертності протягом року у хворих з ХОБЛ і бронхіальною астмою, що не одержувала лікування b-агонистами (відносний ризик 0,85, 95% довірчий інтервал 0,71-1,0) тією самою мірою, що й у хворих без патології легенів (відносний ризик 0,86, 95% довірчий інтервал 0,81-0,92). Позитивного впливу на смертність БАБІВ не робили тільки в літніх больных ЇМ з більше важкою патологією легенів, що одержували лікування b-агонистами [51]. Очевидно, що чим вище кардиоселективность БАБІВ, тим безпечніше його застосування в пацієнтів з ХОБЛ. У дослідженні можливості застосування бисопролола у хворих ЇМ і супутнім хронічним обструктивним бронхітом, проведеному С.Н. Терещенко й соавт., не було відзначено погіршення плину легеневого захворювання, недостоверно збільшувалася життєва ємність легенів, інші показники функції зовнішнього подиху не мінялися й, що особливо важливо, не погіршувалася бронхіальна прохідність [52]. Не було виявлено погіршення прохідності дихальних шляхів при призначенні бисопролола пацієнтам зі стенокардією й супутнім хронічним обструктивним бронхітом [53], а також при лікуванні АГ у хворих із бронхіальною астмою [54].

Ще однією причиною, що обмежує призначення БАБІВ, є подання пацієнтів і лікарів про зниження якості життя на тлі лікування. Однак у жоднім дослідженні не було виявлено великої частоти побічних ефектів БАБІВ. Переносимость лікування залежить від фармакологічних властивостей лікарського препарату. При порівнянні впливу ретард-форми нифедипина й бисопролола на якість життя літніх пацієнтів з АГ було виявлено вірогідно менше побічних ефектів на тлі лікування бисопрололом (Конкором). Через 24 тижні пацієнти, що одержували бисопролол, демонстрували вірогідно більше високу якість життя по всіх шкалах у порівнянні із хворими, що приймали нифедипин [55]. У дослідженні COSTAR (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) аналізувалося вплив побічних ефектів эналаприла, амлодипина, гидрохлортиазида, бисопролола на якість життя, у тому числі на сексуальні функції пацієнтів з АГ. Не було виявлено залежності частоти й ступеня сексуальної дисфункции від вибору того або іншого препарату. Лікування бисопрололом у режимі монотерапии або в сполученні з гидрохлортиазидом не приводило до збільшення ризику порушень потенції [56]. Автори думають, що при лікуванні селективним БАБІВ бисопрололом якість життя страждає мінімально й побічні ефекти терапії розвиваються істотно рідше, ніж звичайно прийнято вважати. Ці дані збігаються й з результатами досліджень впливу бисопролола на якість життя хворих ЇМ [55,56].

Терапія блокаторами b-адренергичесикх рецепторів приводить зменшенню ризику смерті й важких судинних ускладнень у хворих (АГ), гострими й хронічними формами ИБС, ХСН. Особливо значимий вплив лікування БАБІВ на ризик розвитку фатальних желудочковых аритмій у групах пацієнтів з високим ризиком раптової смерті. Однак у рутинній клінічній практиці через побоювання небажаних побічних ефектів БАБІВ призначаються рідше, ніж це необхідно, особливо в пацієнтів у групах високого ризику, у літніх хворих. Высокоселективный БАБІВ без власної симпатомиметической активності бисопролол володіє високої биодоступностью, тривалим періодом напіввиведення, збалансованим кліренсом, метаболически нейтральний. У клінічних дослідженнях показана ефективність бисопролола в зниженні серцево-судинної захворюваності й смертності при АГ, стабільної стенокардії, ХСН. Унікальні фармакокинетические властивості препарату дозволяють застосовувати його в лікуванні широкого кола хворих з патологією серцево-судинної системи й супутніх захворювань.