Фармакологія й фармація

Мрія декількох поколінь лікарів - знайти спосіб лікування атеросклерозу - здійснилася. Кінець минулого століття ознаменувався доказом того, що за допомогою новітніх гиполипидемических засобів (як вони дотепер ще називаються багатьма авторами) можна загальмувати атеросклероз життєво важливих органів людини й навіть викликати його частковий регрес, що в клінічному плані приводить до істотного зниження серцево-судинної й загальної смертності й сприятливому плину коронарного, мозкового й інших локализаций атеросклерозу.

Таблиця 1.Липидокорригирующие медикаментозні засоби й інші методи впливу на ліпіди крові
Таблиця 2.Вплив різних лікарських засобів на ліпіди крові 1
Таблиця 3.Липидокорригирующая ефективність різних інгібіторів ГМГ Коа редуктазы
Таблиця 4.Систематизація плеотропных ефектів статинов
Таблиця 5.Зведені дані за результатами найбільш великих досліджень по первинній і вторинній профілактиці коронарної хвороби серця
Таблиця 6.Липидокорригирующая ефективність різних фибратов

Файл pdf >>

У таблиці 1 представлений перелік липидокорригирующих засобів і немедикаментозних методів. Як видно, цілий ряд ліків, хірургічних і немедикаментозних методів лікування можуть бути використані для впливу на гипер- і дислипидемию, але тільки частина з них володіє доведеним антиатеросклеротическим ефектом у людини.

Під антиатеросклеротическим ефектом розуміють доказу того, що при застосуванні даного засобу за результатами клінічних проспективных рандомизированных подвійних сліпих досліджень отримані:
Доказу гальмування прогресування атеросклерозу у вінцевих, мозкових, периферичних артеріях.
Доказу зниження коронарної й/або загальної смертності.

Для одержання доказів першого ряду (здатність впливати на атероматоз) проводять дослідження з повторним коронарографическим контролем з кількісною оцінкою коронарограмм у хворих з коронарною хворобою серця; у хворих з мозковим і периферичним атеросклерозом використовуються ультразвукові дослідження із застосуванням приладів, що володіють високою розв’язною здатністю. Подібні дослідження можливі тільки з метою вторинної профілактики коронарного атеросклерозу (неетично робити повторні коронарографии в здорової людини).

Для доказу другої вимоги організовуються великі многоцентровые кооперативні дослідження із включенням декількох тисяч хворих, рандомизированных подвійним сліпим методом у групи що одержують випробуваний засіб або плацебо. Ці дослідження проводяться з метою вишукування методів первинної (у практично здорових людей з факторами ризику) і вторинної профілактики.

Обоє необхідних підтвердження антиатеросклеротической ефективності отримані при дослідженні статинов (ловастатин, симвастатин, правастатин), нікотинової кислоти, ионообменных смол (або секвестрантов жовчних кислот - холестирамина, колестипола).

Тільки коронарографические доказу антиатеросклеротической ефективності отримані при застосуванні флувастатина, безафибрата, операції шунтування тонкого кишечника, тривалих фізичних тренувань.

Тільки клінічні докази (достовірне зниження смертності) отримані при застосуванні гемфиброзила й антиатеросклеротической дієти.

Поряд з їх доведеними антиатеросклеротическими властивостями зазначені засоби й методи виявилися безпечними не тільки в дорегистрационных дослідженнях, але й після них. Таким чином, саме вони без сумнівів відносно їх безпеки можуть уважатися пріоритетними в лікуванні й профілактиці атеросклерозу.

Не виявлені антиатеросклеротические властивості при дослідженні антиоксидантів (пробукол, каротин, вітамін Е, аскорбінова кислота).

Але в них, а також у деяких вивчених харчових добавок (рослинних волокон, эссенциальных фосфоліпідів, препаратів часнику) виявлені позитивні клінічні ефекти стосовно окремих проявів атеросклерозу (поліпшення функції эндотелия без впливу на атероматоз). Що стосується сонму широко рекламованих “антиатеросклеротических” засобів, то вони в науковій медичній печатці не представлені.

Засоби для лікування атеросклерозу мають єдиний об’єкт впливу - ліпіди крові. Причому вплив на них виявляється різнобічне - знижуються рівні атерогенных ліпідів низької щільності і їх апопротеинов, підвищується рівень ліпідів високої щільності й апопротеина А1, що приймають активну участь у зворотному транспорті холестерину, а також виявляється вплив на так звані модифіковані особливо атерогенные ліпіди.

У таблиці 2 представлена порівняльна характеристика лікарських засобів, що корригируют ліпіди крові.

Як видно з таблиці 2, найбільш сильним гипохолестеринемическим ефектом володіють статины й секвестранты жовчних кислот. Вони цілком виправдано вважаються гипохолестеринемическими засобами, хоча помірковано можуть впливати й на рівні ЛПВП і тріглєцеродів. Ці препарати призначаються при гиперхолестеринемии.

Фибраты роблять виражений гипотриглицеридемический ефект і досить помірний - гипохолестеринемический. Тому вони призначаються при ізольованій і комбінованої гипертриглицеридемии.

Нікотинова кислота є унікальним лікарським засобом, що сполучить у собі приблизно рівну гипохолестеринемическую й гипотриглицеридемическую активність. Вона досить відчутне збільшує концентрацію ЛПВП і знижує рівень ЛП(а), що й робить її незамінним препаратом у випадках змішаної гипер- і дислипидемии.

Таким чином, кожна група препаратів має свою нішу в спектрі ліпідних розладів, але абсолютна значимість на практиці залишається за статинами через найбільшу поширеність серед населення саме гиперхолестеринемии.

Розглянемо докладніше різні групи препаратів.

Статины

Вони є головними й найбільш уживаними антиатеросклеротическими засобами.

У таблиці 3 представлена порівняльна липидокорригирующая активність різних статинов. По ступені впливу на рівень ХС ЛПНП на першому місці коштує аторвастатин (до 54,3%), далі - симвастатин (до 38,5%) і правастатин (до 35%). По впливі на тріглєцероди першенствує аторвастатин (зниження до 40%), далі - симвастатин (до 36,2%). Всі статины приблизно однаково (до 9-10%) підвищують рівень ХС ЛПВП. Виключення становить симвастатин - він може збільшити концентрацію ЛПВП до 21%. Найбільшої гипотриглицеридемической активністю володіють аторвастатин і симвастатин.

Всі статины мають широкий спектр плеотропных ефектів, що надають їм властивості впливати не тільки на різні клінічні прояви й ускладнення атеросклеротической хвороби як такий, але на захворювання й синдроми зовсім іншого походження (табл. 4). Так, вони зменшують частоту деменції в людей похилого віку (включаючи хворобу Альцгеймера), запобігають остеопороз і переломи костей, можуть зменшувати насичення жовчі холестерином і викликати розчинення холестеринових каменів у жовчному міхурі, володіють иммуномодулирующими властивостями. Набір плеотропных властивостей у різних статинов неоднаковий, але всі вони в тім або іншому ступені впливають досить позитивно на стан эндотелия, у першу чергу підсилюючи її вазодилатирующую активність за рахунок посилення утворення окису азоту (NО). Крім того, вони впливають на проникність эндотелия, проліферацію й міграцію гладкомышечных кліток і кардиомиоцитов. Ці властивості важливі для попередження ініціації атеросклеротической бляшки.

Протизапальні, антитромботические властивості й здатність підсилювати продукцію матричного матеріалу для зміцнення фіброзної капсули нестабільної атероматозной бляшки дозволяють їм ефективно впливати на нестабільну атерому, попереджаючи гострі судинні інциденти (інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, інсульт, раптову смерть). Якщо для попередження прогресування атерогенеза або появи нових випадків атероматозу й часткового регресу бляшок, здійснюваних за рахунок прямого гиполипидемического дії статинов, потрібні роки, то для придушення активності нестабільної бляшки - місяці, а для відновлення нормальної судинорозширювальної функції эндотелия - тижня. Цим пояснюється швидкість зниження смертності за рахунок статинов при гострих судинних інцидентах і досить тривалий строк для виявлення різниці в смертності при стабільному плині атеросклерозу або при первинній профілактиці атеросклерозу в здорових людей з факторами ризику.

У таблиці 5 підсумовані основні результати досліджень на виживаність при застосуванні статинов. Вражає загальне число хворих, що досліджувалися (більше 30 тис.) і тривалість спостереження за хворими (більше 5 років, за винятком FLARE). При первинній профілактиці КБС смертність від КБС знизилася на 33%, загальна смертність - на 30%. При вторинній профілактиці відбулося зниження загальної смертності на 23-30%, коронарної смертності - на 24-42%.

Дозування. Дозування статинов наведені в таблиці 3; у більшості хворих вдається обійтися однократним вечірнім прийомом статина, лише у випадках збільшення дози більше половини добової максимально дозволеної призначають дворазовий прийом статинов.

Показання. Статины показані для первинної й вторинної профілактики атеросклеротических захворювань і їхніх ускладнень. Відповідно до цим цілям статины призначаються на багато років, безперервно. Ураховується характер і виразність порушень ліпідного обміну - класичним показанням є гиперлипидемия IIа й IIb по Фредриксону й Леви будь-якої виразності. Титрування дози виробляється протягом 6-12 тижнів до досягнення цільових рівнів загального й ЛПНП холестерину.

При гострих коронарних інцидентах (гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, хірургічне втручання на посудинах серця) статины призначаються при надходженні хворого в стаціонар незалежно від рівня липидемии.

Протипоказання до призначення статинов: активні захворювання печінки, підвищена чутливість до якому-небудь статину, вагітність або період годівлі грудьми.

Відносні протипоказання: захворювання печінки в анамнезі, хронічний алкоголізм, ниркова недостатність (кліренс креатинина менш
30 мол/хв.). Хворим з вираженим порушенням функції бруньок дози понад 20 мг у добу варто призначати з обережністю.

Обережність потрібно при необхідності комбінування статинов з фибратами (небезпека миолиза з розвитком гострої ниркової недостатності).

Негативні побічні дії. Головне ускладнення при застосуванні статинов - міопатія, що виражається сильними м’язовими болями, різкою слабістю й іноді гострою нирковою недостатністю. Імовірність цього ускладнення підвищується зі збільшенням дози препарату, при приєднанні до лікування фибратов, рідше - нікотинової кислоти, циклоспоринов, макролидных антибіотиків і противогрибковых засобів.

Інша побічна дія статинов - дисфункция печінки, маркером якої є ріст ферментів, що характеризують функцію печінки.

Секвестранты жовчних кислот

Секвестранты, як і статины, ставляться до гипохолестеринемическим засобів. Ступінь цього ефекту в секвестрантов порівнянна з ефективністю статинов. Але на відміну від останніх вони не впливають на рівень тріглєцеродів і роблять лише вкрай слабкий вплив на ЛПВП (збільшення концентрації в межах 3-5%). Механізм їхньої дії полягає у зв’язуванні жовчних кислот, необхідних для синтезу холестерину, і виведенні їх з калом. Оскільки секвестранты не всмоктуються, вони не мають ніяку системну дію й не мають плеотропных ефектів, крім їхньої здатності зменшувати сверблячку й желтушность при желтухах.

У дослідженнях з вивчення регресу коронарного атеросклерозу, організованих Національним інститутом серця, легенів, крові (США, 5-літнє лікування холестирамином) і в лікарні Св. Фоми (Лондон, 3-літнє лікування холестирамином), була виявлена стабілізація атеросклеротического процесу по даним повторної коронарної ангіографії.

Показання. II а тип гиперлипидемии, гетерозиготна сімейна гиперхолестеринемия. При гомозиготної сімейної гиперхолестеринемии, що характеризується повним дефектом рецепторної системи печінки до ЛПНП, секвестранты жовчних кислот марні. Вони можуть бути застосовані для профілактики атеросклерозу й обумовлених їм поразок серця, головного мозку, нижніх кінцівок у практично здорових людей з різними факторами ризику й при обов’язковій наявності гиперлипидемии IIа типу, а також при неповній корекції ліпідних порушень, що вимагають посилення терапії іншим ефективним гиполипидемическим засобом.

Іншим показанням для секвестрантов жовчних кислот є непрохідність жовчних шляхів у хворих із частковою обструкцією жовчних шляхів, що супроводжується сильною сверблячкою.

Протипоказання. Абсолютне протипоказання - гомозиготна сімейна гиперхолестеринемия, повна обструкція жовчних шляхів, що перешкоджає секреції жовчних кислот у кишечник. Відносним протипоказанням є хронічна патологія кишечника, що супроводжується атонією, запорами, кровотечею (виразковий коліт, геморой).

Побічні дії, нестерпність. 68% хворих при лікуванні секвестрантами випробовують ті або інші неприємні відчуття у вигляді: запору (39%), скупчення газів у животі (32%), відрижки (27%), болю в животі (15%), поносу (10%), нудоти (16%). Іноді відзначається зниження рівня каротину в крові.

У цей час при великому виборі гарних гипохолестеринемических засобів, необтяжливих у вживанні (статины), потрібні досить вагомі причини до застосування у вигляді монотерапии й тим більше як другий засіб секвестрантов жовчних кислот. Вони мають ряд недоліків, які роблять їх малопривабливими (неприємний смак, більша доза, необхідність 3-кратні прийоми до дня, часті побічні ефекти).

Дозування. Холестирамин (квестран) - 24 г/день (по 2 пакетики препарату 3 рази в день).

Колестипол (колестид) - гранули по 5 г в упакуванні; 2 рази в день по 5-10 г; попередньо готується суспензія на воді, соку, молоці.

Фибраты

Фибраты є гипотриглицеридемическим засобом. Механізм їхньої дії заключется в тім, що вони активують у пероксисоме гепатоцитов рецептори, що підсилюють транскрипцію й експресію гена, що активує липопротеинлипазу й гнітючу експресію гена апо СIII. У результаті цього відбувається зниження вироблення печінкою тріглєцеродів, посилення видалення ЛПНП, посилення продукції ЛПВП, апо АI і апо АII, що, у свою чергу, приводить до посилення зворотного транспорту ліпідів у печінку.

У таблиці 6 представлені дані про дозування й порівняльної липидокорригирующей активності фибратов.

Як видно, всі фибраты выраженно знижують рівень тріглєцеродів, особливо при їх високих вихідних значеннях; найбільш високий гипотриглицеридемический ефект відзначається при IV типі гиперлипидемии (зниження до 70%). Вони помірковано знижують рівень ХС ЛПНП і також помірковано підвищують рівень ЛПВП.

На жаль, досліджень по вивченню антиатеросклеротической активності й виживаності при застосуванні фибратов явно недостатньо, а наявні виконані на невеликому числі хворих.

Показання:
Ізольовані первинні гипертриглицеридемии, включаючи такі генетично обумовлені види як гиперлипидемия IV і V типів;
Вторинні гипертриглицеридемии, особливо при цукровому діабеті II типу;
Змішані гиперлипидемии (IIb тип);
Ізольоване й змішане зниження рівня ХС ЛПВП;
Вузловий ксантоматоз;
Лікування й профілактика атеросклеротического поразки серця, периферичних артерій на тлі зазначених вище розладів метаболізму ліпідів.

Протипоказання до застосування фибратов:
первинний билиарный цироз печінки (застосування фибратов може збільшувати рівень холестерину);
жовчно-кам’яна хвороба (підвищена ризик осложений);
порушення функції печінки;
гипотиреоз (може сприяти розвитку міопатії);
виразкова хвороба шлунка й дванадцятипалої кишки;
порушення функції бруньок; таким хворим потрібно рекомендувати більше низькі дози фибратов. Однак знижувати дози при нефротическом синдромі, коли функція бруньок не порушена, немає необхідності, оскільки стабільна концентрація незв’язаного препарату не змінюється, незважаючи на значне зменшення зв’язування з білками й періоду напіввиведення;
підвищена чутливість до фибратам;
вагітність і лактація.

Побічні дії. Найбільш реальним ускладненням при лікуванні фибратами вважається небезпека утворення каменів у жовчному міхурі. Посилення литогенности жовчі, видимо, загальгрупова властивість цих препаратів.

Наступні по частоті побічні ефекти, зв’язані властиво зі шлунково-кишковим трактом:
болю в області шлунка, метеоризм, печія - зустрічаються часто, але практично не перешкоджають продовженню лікування;
діарея, нудота й блювота - зустрічаються менш часто й також практично не служать причиною припинення лікування.

До рідких ускладнень ставляться також шкірна висипка, незвичайна утома.

До дуже серйозних, але рідким ускладненням ставляться міопатія різної виразності, нефротоксическое дія, лейкопенія й анемія.

За різним даними, нестерпність фибратов не перевищує 5%.

Дозування наведені в таблиці 6, приймаються препарати 1 раз у день, за винятком гемфиброзила.

Нікотинова кислота

Перше успішно закінчилося велике багаторічне проспективное дослідження з виживаності хворих, перенесших інфаркт міокарда, було проведено з використанням нікотинової кислоти. 1103 хворих із КБС протягом 7 років приймали нікотинову кислоту по 3, 0-6,0 г/день, 2788 хворих - плацебо. Через 5 років було встановлено достовірне зменшення числа нефатальних інфарктів міокарда. Перші достовірні дані про зниження летальності у хворих, що лікувалися, були виявлені через 6 років. При цьому в них відбулося зменшення змісту холестерину на 10,1%, тріглєцеродів - на 26,9%. Було вирішено продовжити спостереження за хворими обох груп, але без прийому плацебо й нікотинової кислоти до 15 років у цілому. Наприкінці цього строку у хворих, що одержували довгостроково нікотинову кислоту, загальна смертність виявилася на 11,1%, а смертність від КБС на 11,2% менше, ніж у контрольній групі. Середня тривалість життя хворих, що одержували нікотинову кислоту, за період спостереження була більше на 1,63 року в порівнянні із групою плацебо. Крім того, у цій групі хворих число несмертельних випадків інфаркту міокарда зменшилося за зазначений період на 27%, число інсультів - на 24%, госпитализаций із приводу серцево-судинних захворювань - на 12% і операцій на серце у зв’язку із загостренням ішемічної хвороби серця - на 46% у порівнянні із групою плацебо.

Проведено кілька досліджень по вивченню регресу атеросклерозу вінцевих і стегнових артерій при тривалому прийомі нікотинової кислоти з колестиполом (CLAS; JAMA, 1990, 264, 3013-3017), ловастатином (FATS, NEMJ, 1990, 323, 1289-1290), колестиполом + ловастатином ( UCSF-SCOR, JAMA, 1990, 264, 3007-3012). У всіх цих дослідженнях додавання нікотинової кислоти до іншим гипохолестеринемическим засобам приводило до посилення гипохолестеринемического ефекту, до вірогідно більше вираженого регресу коронарного атеросклерозу, до більшого гальмування його прогресування.

Установлено універсальність антиатеросклеротического дії нікотинової кислоти. Було показано, що застосування нікотинової кислоти у хворих з перемежованою кульгавістю на ґрунті атеросклерозу стегнових артерій приводить до гальмування прогресування стегнового атеросклерозу в 40% випадків проти 24% у контрольній групі й, що більше важливо, до зворотного розвитку атеросклерозу (29 і 0% відповідно в основній і контрольній групі, J Intern Med, 1990, 227, 381-390).

В одному із фрагментів дослідження CLAS у частини хворих вивчали в динаміку товщину стінки сонних артерій під впливом комбінованого лікування: колестипол + нікотинова кислота. Було встановлено, що за 4 роки товщина стінки сонних артерій в осіб основної групи стала менше, а в осіб контрольної групи - більше.

Вплив нікотинової кислоти на атеросклероз не обмежується впливом тільки на ліпіди. Вона має пряму судинорозширювальну дію на артерії м’язового типу, у зв’язку із чим вона здавна широко застосовується для лікування перемежованої кульгавості; придушує проліферацію гладкомышечных кліток, що охороняє эндотелий від ушкодження й зменшує міграцію гладкомышечных кліток медии; поліпшує мікроциркуляцію й підсилює кровоток у дрібних посудинах, що дозволяє застосовувати її для терапії при різних ангиопатиях - атеросклеротической энцефалопатии, судинних спазмах різних областей, синдромі Рейно, склеродермії й т.д. Крім того, нікотинова кислота володіє профибринолитическим ефектом на гемостаз за рахунок гноблення синтезу інгібітору першого типу тканевого активатора плазминогена.

Гиполипидемический механізм дії нікотинової кислоти полягає в придушенні активності ліпаз у жирові депо, гальмуванні синтезу ЛПОНП і ЛПНИ й посиленні виведення із крові тріглєцеродів; препарат збільшує пул ЛПВП за рахунок зниження швидкості їхнього розпаду. Зниження рівня ЛП(а) відбувається за рахунок придушення синтезу апо В липопротеина.

На жаль, всі ці відмінні властивості залишалися в останні десятиліття невостребованнными через нестерпність більших доз звичайної нікотинової кислоти (у більш ніж 50% хворих; в основному через почуття жару, припливів, почервоніння шкіри особи й груди).

Останнім часом розроблені нові форми препарату з повільним його усмоктуванням у кров (никобид, слоу-найасин, эндурацин).

У Росії зареєстрований і застосовується Endur-Acin (США) - таблетки нікотинової кислоти, укладені у воскову матрицю. Доза в 2 г ці препарати відповідає прийому 3-6 г немодифіковані нікотинові кислоти, що привело до 10-кратного зниження випадків нестерпності препарату при збереженні всіх позитивних властивостей. За даними Р.Г. Оганова й співавторів (1996), эндурацин знижував рівень атерогенных апо В липопротеинов на 28%, ЛП(а) - на 14%, збільшував рівень антиатерогенного липопротеина апо АI на 12%, що відповідно приводило до зниження ХС ЛПНП на 21%, тріглєцеродів - на 14%, підвищенню рівня ХС ЛПВП - на 12%.

Таким чином, эндурацин є досить ефективним препаратом нікотинової кислоти, позбавленим багатьох її негативних властивостей.

Показання. Нікотинова кислота показана при гиперлипидемиях IIb і IV типів, при ізольованому зниженні рівня ХС ЛПВП у крові, при високому рівні липопротеина (а).

Клінічні показання:
всі хронічні форми ИБС;
церебральний атеросклероз і энцефалопатия;
атеросклероз артерій нижніх кінцівок з явищами хронічної артеріальної недостатності I-II ступеня;
можливо її призначення при діабетичної ангиопатии.

Протипоказання:
виразкова хвороба шлунка й 12-перстной кишки;
гастрит у стадії загострення;
подагра й гиперурикемия;
цукровий діабет (з урахуванням зауважень, висловлених вище);
хронічний гепатит або цироз печінки;
підвищена чутливість до нікотинової кислоти.

Побічні ефекти. До найбільш частих побічних ефектів нікотинової кислоти ставиться розширення посудин шкіри, що супроводжується почервонінням особи, шиї, рідше - верхньої частини корпуса, іноді - почуттям жару й поколюванням. Ці явища предупреждаются попереднім (за 1 годину) прийомом аспірину в дозі 0, 25-0,35 м.

Інший щодо частою групою побічних ефектів є шлунково-кишкові: нудота, понос, рідше - печія, блювота, підвищення або зниження апетиту.

До серйозних ускладнень ставляться порушення функції печінки й підвищення рівня глюкози в крові.

Всі ці побічні явища проходять після скасування або зниження дози препарату.

Эндурацин випускається в таблетках по 0,5 р. Доза препарату щотижня збільшується по 1 таблетці до досягнення 3-4 таблеток /день (1, 5-2,0 г).